第二节　肿瘤生殖学生理基础

一、胚胎代谢组学

在体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）的临床实践中，胚胎质量好坏是影响妊娠结局的关键因素之一。选择最具有发育潜能的优质胚胎进行移植是保证妊娠成功的前提，但如何在不损害胚胎的前提下准确判断胚胎的发育潜能，一直是IVF-ET 技术面临的最具挑战性的问题。目前，国内外用于评价卵裂期胚胎质量的常用方法主要有原核期胚胎原核评价法和卵裂期胚胎评价法。但由于原核形态仅代表受精卵的状态，因此有学者认为原核评分不一定能完全反映胚胎后期的发育情况。卵裂期胚胎评分法是选择移植胚胎的传统方法，其评价指标主要是根据卵裂球的数目、均匀程度及无核碎片的比例等参数来判断胚胎的质量，但无法对胚胎质量进行量化考核。我们设想是否可以联合组织化学、生物化学，甚至物理化学、光谱学的方法，利用来自胚胎的生化标记在体外预测胚胎的发育潜能，并作为指导选择胚胎移植的参数。这突破了传统的仅从形态上判断胚胎质量，其评分结果受实验人员主观认知的影响常难以统一的局限。生化标记物质可以从核心的检测来揭示胚胎质量的本质，让移植胚胎的选择更理性、客观、科学。

二、生殖遗传学

生殖遗传学的概念是随着遗传学等相关基础学科在临床医学的渗透以及技术的交叉应用而逐渐形成的，通过借助先进的现代生物学技术和遗传学知识，在探讨临床常见的生殖障碍性疾病的病因、病理及遗传学机制，研究临床新的诊断治疗措施上，发挥着重要作用。随着人类基因组计划的完成，研究疾病的分子遗传机制成为研究疾病病因及流行病学的重要途径。另外，随着辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）的不断发展和广泛应用，ART后代的安全性问题也日益受到重视。生殖遗传学的两大研究内容为：

1.常见生殖障碍性疾病的遗传机制研究

常见的生殖障碍性疾病，如多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）、卵巢早衰（premature ovarian failure）、严重少弱精症、习惯性流产（recurrent pregnancy loss，RPL）都是复杂性疾病，而分子遗传机制的研究为复杂性疾病病因研究的热点。主要通过遗传关联性研究（genetic association studies）等相关方法进行疾病分子标志物的筛选和鉴定，从而为能有针对性地预测疾病的遗传度和可治愈性打下基础，可以对特异基因异常的患者及其年轻子代提供遗传咨询服务和生育指导建议，对于提高人口健康素质有着深远的意义。

2.辅助生殖技术与出生缺陷

随着ART的不断发展和广泛应用，ART的适应证已从单纯的不孕症扩展至遗传性疾病的筛选和筛查，遗传学相关内容已融入ART中并不断发展。植入前遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD）是近年引入临床的一种产前诊断技术，主要是针对如何避免遗传性疾病的发生和传递，在临床妊娠前的胚胎早期甚至配子阶段，在体外进行遗传学分析和诊断。PGD是减少出生缺陷的有效手段之一。此外，通过与细胞遗传学、分子遗传学及生物信息学技术的有机结合，使用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）、聚合酶链式反应（polymerase chain reactio，PCR）、比较基因组杂交（comparative genomic hybridization，CGH）、全基因组扩增（genome amplification，GWA）等先进方法扩大了PGD的应用范围。而通过对PGD及相关技术研究辅助生殖技术子代出生缺陷的风险研究，对预防遗传病的发生、提高人口质量有重要意义。此外，从ART最早的单纯的IVF-ET衍生至对胚胎本身有侵入性操作的ICSI、PGD及AH等新技术，研究ART及衍生技术对胚胎的潜在表观遗传学的影响成为研究ART与出生缺陷的一个新领域。

三、着床生理学

着床生理学主要研究胚胎着床的机制。妊娠是一个胚胎和母体子宫内膜间相互交流、协调发展的过程。胚胎着床是一个复杂的生物学过程，是生物体孕育之初的重要环节，该过程有赖于子宫内膜对胚胎具有良好的包容和接纳能力，即子宫内膜容受性。此外，子宫内膜的蜕膜化是内膜为适应胚胎着床的一个分化过程，开始于正常排卵周期的晚分泌期，持续于整个妊娠期。因此，子宫内膜容受性及蜕膜化是胚胎着床机制研究的两大突破点。

研究子宫内膜容受性及蜕膜化的调节机制将对习惯性流产、胎儿生长受限、子痫、女性不孕等一系列妊娠相关疾病发病机制的研究有重大意义。尽管从蛋白质、mRNA及miRNA水平已经证实很多因子在胚胎着床过程中起重要作用，但其上述因子之间的关系仍不清楚，对调控胚胎着床的分子机制知之甚少。目前，对于子宫内膜容受性仍然没有公认的标志分子，子宫基质细胞蜕膜化与着床的关系仍有待进一步阐明。通过筛选鉴定与子宫容受性及蜕膜化相关的标志因子，研究上述因子的相互作用的机制，进一步阐明调控子宫容受性和蜕膜化的分子基础及调控网络，可揭示胚胎着床的机制。

四、生殖免疫学

生殖免疫学是生殖生物学和免疫学的交叉学科，主要研究妊娠所涉及的免疫学问题，特别是妊娠的免疫耐受和妊娠相关疾病发生的免疫学发病机制，以及从免疫学角度提出相应的促进生殖健康和防治生殖疾病的措施。

目前对妊娠的免疫调节研究已从系统免疫深入到母胎界面局部免疫。母胎耐受是指免疫系统不排斥同种异体移植物的胚胎，且保护其正常发育直至分娩。母胎免疫失衡，将发生习惯性流产、早产、妊娠期高血压综合征、胚胎生长发育迟缓等病理性妊娠及不孕症。通过对母胎界面免疫耐受机制及调控的研究是探讨妊娠免疫耐受的重要内容，重建母胎耐受将为防治上述疾病提供免疫干预手段，而打破母胎耐受可以达到避孕的目的，将为免疫性避孕提供新的思路和方法。

五、生殖内分泌学

下丘脑-垂体-性腺轴的神经内分泌调节机制和对靶器官局部的调节因素、腺体之间的相互作用、机体如何适应内外环境的变化调节生殖细胞的生长发育等一直是生殖内分泌学研究亟待解决的问题。我们希望有系统的生殖内分泌学的研究专著和教材，深入阐述配子及胚胎发生的基础理论，从细胞及分子水平上探讨生殖细胞的发生、成熟、排出、受精和胚胎着床过程以及调控机制，寻找异常生殖结局的可能影响因素，为预防和治疗生殖内分泌疾病提供理论根据，使人类能更主动地控制生育及开展辅助生殖技术。

六、生殖障碍与细胞衰老

生殖衰老是一种自然的现象，但给高龄有生育要求的妇女带来很大的困扰。大量的证据表明，在IVF周期中，高龄患者可获得的卵母细胞数量减少，受精率、临床妊娠率都明显下降。女性生殖衰老主要表现为卵巢衰老，卵巢中卵泡数量逐渐减少、卵母细胞质量逐渐降低，而绝经期的来临是卵巢衰老的重要标志。生殖衰老可引起一系列亚健康问题，诱发女性不孕不育、生殖系统疾病、乳腺癌、心血管疾病等，从而严重地危害女性特别是中老年女性的身心健康。

卵巢衰老同多种因素相关，近年来，由于分子技术的迅速发展，尤其是测序及芯片技术的成熟，为研究生殖衰老的发生机制提供了良好的技术支持。

卵巢衰老以及由此产生的诸多疾患给社会带来养老金压力加大、医疗费用增加等问题。因此，探寻卵巢衰老过程中卵巢相关的关键基因及其调控机制，以期早期准确地预测、合理有效地延缓卵巢衰老，延长妇女完好的生理功能和有贡献力的年限，并显著地降低常见老年病的发病率，不仅具有重要的科学意义，还将带来良好的社会和经济效益。

七、病原体感染与生殖细胞损伤

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是最常见的肝脏感染性疾病。全世界约有20亿人曾感染HBV，其中有3.5亿人成为HBV慢性携带者。我国属于高流行区，一般人群的HBs Ag阳性率高达9.09%，其中相当一部分感染者发展为慢性肝炎、肝硬化、肝细胞癌，甚至死亡。迄今为止，慢性乙型肝炎仍缺乏有效的治愈手段，因此，通过阻断HBV感染途径征服慢性乙型肝炎已成为重要的社会经济问题。虽然HBV的传播途径已很明确，但其传播机制仍未阐明。辅助生殖技术的出现为研究HBV的传播途径提供了新的研究方向。通过研究HBV感染精子、卵母细胞的风险及机制，以及经精子、卵母细胞垂直传播的风险及机制，可从新的角度探求HBV传播机制，以寻求新的干预靶点和预防对策。

八、生殖材料学

20世纪以来，生命科学以其蓬勃发展的态势创造了许多举世瞩目的成就。第一次生命科学革命创立和发展了分子生物学，为微观生命科学的研究奠定了基础；接踵而至的第二次生命科学革命创立和发展了基因组学，为我们从根源上深刻挖掘生命科学的“来龙去脉”创造了契机。2009 年，苏珊·霍克菲尔德（Susan Hockfield）提出第三次生命科学革命已经来临，而且来自生命科学和工程科学等领域内的大融合。她强调传统学科只有积极推动学科交叉，才能在第三次生命科学革命中立于不败之地。

理、工、医的完美结合，一直是广大科研工作者们矢志不渝的目标。例如：材料科学的发展为很多相关学科开拓了新的平台和契机。其中，生殖医学也受益匪浅：从传统的各类避孕工具的生产到手术器械的改良和创新。而今，大量临床资料证明不孕症患者中，输卵管因素一直都是不孕的首要原因，而输卵管功能的损伤却是临床治疗的瓶颈，简单的疏通远远无法满足输卵管正常拾卵功能的恢复。由此，我们正在探讨：联合材料科学、生物科学的专家，制作“纳米输卵管”，在纳米输卵管的相当于输卵管伞处装载感应受体，特异结合排卵后的标记分子，靶向卵巢拾卵，而后通过纳米卵管内的趋化因子，引导卵子进入宫腔。这项研究的开展，将有望为输卵管因素的不孕患者创造“自然怀孕”的契机，也是为生殖生物学的突破注入的全新生机，同时，这也将有望为传统的生殖学科在第三次生命科学革命中把握先机。

九、环境与生殖健康

环境与人类的 生存繁衍息息相关。世界范围内不孕症患者的比例不断上升，伴随工业化社会的环境问题对人类生殖的影响不可忽视。影响人类生殖健康的环境因素很多，按其性质主要分为化学因素、物理因素和生物因素。通过研究不同环境因素与男女生殖功能、生殖结局及生殖系统恶性肿瘤的关系，寻找危害人类生殖健康的环境因素，可寻求控制人类生殖危害及促进生殖健康的对策。

（王　睿　廖书杰）