第三节 神经可塑性和神经网络变化
在前述章节中我们已经了解到，中脑黑质的多巴胺能神经元退行性凋亡是PD的病理基础。许多PD的症状直接来源于退行性病变下黑质-纹状体的多巴胺释放衰竭，另一些症状的发生则可能来自病理状态下，基底节环路及疾病相关神经网络的异常活动及突触重塑。区分这两类症状的临床意义在于，前者往往是左旋多巴替代治疗的生物学基础，后者则更可能是目前延缓、康复这类不可逆的神经退行性疾病的治疗基础。
基底节环路接受皮质和丘脑兴奋性（谷氨酸能）神经元的输入，最终以抑制性（GABA能）神经元输出至丘脑等基底节下游核团。其中，丘脑向皮质反馈基底节来源的运动信息，共同构成皮质-基底节-丘脑的闭环运动调控环路，另有多处皮质及脑桥区域直接或间接接受基底节的神经输出，共同构成PD神经网络异常的生物学基础。基底节环路涉及多个皮质下神经核团，不仅核团间的投射相互关联交错，核团内也存在不同分子标记的亚神经集群，这些神经元集群种类繁多且活动模式复杂，参与机体运动的精细控制，多巴胺损失后基底节功能障碍是PD运动症状的关键机制，尽管具体的神经机制目前仍不明确，但多种理论模型对于基底节活动与运动功能关联的解释及预测发挥了重要作用。
一、基底节环路的解剖成分及理论模型
在基底节环路内存在三条经典的投射连接，即：纹状体GABA能神经元投射至苍白球内侧部（internal globus pallidus，GPi）和黑质网状部（substantia nigra pars reticulata，SNr）的直接通路；纹状体GABA能神经元先投射至苍白球外侧部（external globus pallidus，GPe），后者再以GABA能神经元投射至GPi和SNr的间接通路；接受皮质直接输入的丘脑底核（subthalamus nucleus，STN）谷氨酸能神经元投射至GPi和SNr的超直接通路（图1-3-1-1）。
图1-3-1-1 基底节环路与经典模型
经典模型侧重于纹状体内分别参与直接、间接通路的两类中间多棘神经元亚群（medium spiny neurons，MSN），这两类神经元亚群表达不同的多巴胺受体，其中表达D1多巴胺受体的亚群主要参与直接通路（dMSN），表达D2多巴胺受体的亚群主要参与间接通路（iMSN），由于D1和D2型多巴胺受体分别隶属Gs与Gi型蛋白偶联受体，前者与其配体多巴胺结合后引起膜电位去极化，促进dMSN兴奋易化，进而抑制基底节输出层GPi与SNr；后者与多巴胺结合后则引起膜电位超极化，导致iMSN向GPe的去抑制，其结果同样是减少了基底节输出层GPi与SNr的抑制性输出，于是在经典模型的框架下，多巴胺递质通过易化直接通路，抑制间接通路，从而促进运动过程；而在PD中，多巴胺耗竭导致直接通路被抑制而间接通路被激活，从而减少运动发生，是PD中运动徐缓、肌强直等核心运动症状发生的主要机制。基底节功能的经典模型很好地解释了PD中多巴胺缺乏如何导致诸如“少动”这类运动症状，然而该模型着重于解释基底节在运动起止中的作用，对具备高时空特性的运动过程，其细节化调控机制解释力度有限。在执行任意具象化的动作行为时，需要同步抑制其他毗邻单元的类似或竞争性动作，从而实现对靶运动单元的精确选择。该模型称为中心环绕模型（center-surround model），关注于皮质-STN的超直接通路，该通路中来自皮质的运动信息激活STN，进而兴奋其下游的GPi/SNr，实现对丘脑反馈信号的广泛性预抑制，与此同时，皮质运动信息同步激活dMSN，通过对其下游GPi/SNr的局灶性抑制，使得丘脑局部去抑制化，实现运动选择。与经典模型强调dMSN与iMSN对多巴胺的反应不同，中心环绕模型强调了不同通路中对特定节点调节存在的发散和收敛效应对运动选择的潜在意义。这些模型大都对真实状态下的解剖学关联进行了简化，用于强调基底神经节参与运动调节的不同侧面，随着神经科学研究的深入与科研技术的提高，类似的节点内亚功能组或节点间横向调节可能在基底节的不同水平上重现，而复杂神经网络的功能冗余正是机体丰富行为学的内在基础。
二、帕金森病相关环路的研究进展
近年来，解剖示踪与在体功能学研究技术的进步，为深入和拓展基底节相关环路提供了新的证据。在结构上，在基底节中更为精确的投射划分得以确认，例如，有研究通过逆向跨单突触系统分别对纹状体D1、D2阳性神经元亚群示踪其上游投射，发现感觉和边缘皮质主要投射到D1神经元，而运动皮质主要投射到D2神经元，提示并最终证实了直接通路更多参与运动启动，而间接通路驱动运动维持与转换。这意味着针对间接通路靶点的DBS，很可能会在恢复运动能力的前提下更少地影响认知、情感功能。在功能研究中，环路研究甚至挖掘出了疗效更优的潜在DBS靶点：对间接通路中GPe的两类亚群Lhx6和PV的光遗传学干预，发现抑制Lhx6阳性的GPe亚群能实现单次刺激下的长时程缓解。间接通路的输出层GPi也同样显示出颠覆传统PD治疗模式的潜能，通过抑制而非促进GPi向丘脑腹外侧的抑制性投射亚群活动，能够减少丘脑的反跳式放电，从而缓解PD小鼠的肌强直与震颤。上述系列研究证实，表达不同生物学标记的亚群，可能存在不同的上、下游投射，参与执行不同的脑功能。对运动核团亚群的深入挖掘是认识脑、干预脑可行且有效的途径。
基底节外的脑区核团在运动中的作用也逐渐受到关注，过去通常认为基底节与小脑两个皮质下系统相互独立，且仅在大脑皮质的水平进行信息交互，而越来越多证据提示基底节和小脑间存在双向连接：一方面，在大鼠和灵长类动物中已证明小脑深部核团借由丘脑换元后投射入纹状体，该二级通路因为潜伏期短，参与皮质-纹状体的可塑性调控，通过在丘脑环节加以阻断，能够改善小鼠的帕金森-肌张力障碍样症状。另一方面，近期有研究在灵长类动物模型中发现，一部分STN传出神经纤维并不投射到GPi，而是在脑桥换元后存在向小脑皮质的二级投射。尽管后者相关功能研究及临床意义尚未有定论，基底节与小脑这两大皮质下功能区密切的结构意味着PD中基底节异常活动必然影响小脑的功能，而丘脑底核与其下游脑桥核团的兴奋性连接极有可能参与小脑皮质的可塑性改变，进而参与PD症状及运动并发症的发生。
三、帕金森病神经可塑性改变
随着PD病程的逐渐进展，中晚期发生的运动症状如步态、平衡障碍、语言障碍、吞咽困难等往往对多巴胺类药物反应不佳，而异动症、冲动控制障碍、多巴胺失调综合征等并发症则与多巴胺药物治疗相关，这些症状的发生机制往往同时存在多巴胺凋亡与神经可塑性改变。目前对于PD中神经可塑性的研究主要集中在基底节内存在兴奋性突触连接的节点：①在皮质-纹状体层面，病理情况下规律的多巴胺紧张样释放随多巴胺能神经元的凋亡显著下降，长期多巴胺替代治疗对纹状体的脉冲样刺激则诱导突触前后可塑性改变：在直接通路中，dMSN的内在兴奋性在PD状态下增强而在异动模型中减弱，而iMSN则与之相反，变为PD状态下减弱而在异动模型中增强。进展性PD中难以维持突触间多巴胺浓度的稳定，进而又加剧了突触前后的病理性重塑。②在丘脑-纹状体层面，丘脑来源的谷氨酸递质主要作用于纹状体间接通路神经元，在多巴胺剥夺状态下，纹状体胆碱能中间神经元活性增强，通过突触前烟碱受体增强丘脑-纹状体兴奋性突触重塑。③在皮质-丘脑底核层面，病理性的GPe活动可能是造成皮质-STN可塑性异常的重要原因，造成后两者突触前及突触后连接组分显著丢失，传递强度下降50%～75%，与纹状体神经元不同，皮质-STN突触重塑异常无法通过急性激活多巴胺受体逆转。功能影像学研究则有助于在全脑范围研究PD疾病状态下全脑的功能网络改变，表现为苍白球、丘脑、脑桥及小脑的代谢活性增高，前运动皮质与后顶叶皮质活性相对下降。
神经可塑性与网络改变是PD神经病理学机制的重要补充，这类研究将有助于回答哪些症状可能来自神经信号传递功能障碍，而不是由多巴胺能神经元凋亡直接引起。
（沈博 王坚）