第一节　肝硬化门静脉高压病因、发病机制及病理生理

一、发病原因

任何引起腹内脏器血液经门静脉、肝窦、肝静脉、下腔静脉汇入心脏的通路上发生静脉回流受阻（机械性或动力性）或血流量异常增加的因素，均可成为门静脉高压发生的病因。目前，普遍根据血流受阻发生的部位对门静脉高压进行分类，可分为肝前型、肝内型和肝后型3类，肝内型在中国最常见，占95%以上。在肝内型里，按病理形态的不同又可分为窦前阻塞、肝窦和窦后阻塞2种。

1.窦前阻塞

常见病因是血吸虫病性肝硬化及原发性胆汁性肝硬化。血吸虫在门静脉系统内发育成熟、产卵，形成虫卵栓子，顺门静脉血流抵达肝小叶间汇管区的门静脉小分支，引起这些小分支的虫卵栓塞，造成汇管区门静脉小分支栓塞、内膜炎及周围纤维化，门静脉回流受阻，门静脉压力增高。原发性胆汁性肝硬化为自身免疫性肝内小胆管病变，胆管长期梗阻，胆汁淤积，晚期其病理改变与窦性和窦后相似。

2.肝窦和窦后阻塞

常见病因是各种病毒性肝炎、酒精性肝炎等所致肝硬化门静脉高压。主要病变是肝小叶内纤维组织增生和肝细胞再生，由于增生纤维索和再生肝细胞结节（假小叶）的挤压，使肝小叶内肝窦变窄或闭塞，以致门静脉血不易流入肝小叶的中央静脉或小叶下静脉，血流淤滞，门静脉压力增高。由于很多肝小叶内肝窦的变窄或闭塞，导致部分压力高的肝动脉血流经肝小叶间汇管区的动静脉交通支直接反注入压力低的门静脉小分支，使门静脉压力增高。另外，肝内淋巴管网同样被增生纤维索和再生肝细胞结节压迫扭曲，导致肝内淋巴回流受阻，肝内淋巴管网的压力显著增高，这对门静脉压力的增高也有影响。

二、发病机制和病理生理

肝脏是双重供血，即肝动脉和门静脉。肝脏的总血流量占心排血量的1/4左右，其中大部分来自门静脉（占75%），另由肝动脉供血（占25%）。门静脉系统血流的调节主要发生在内脏毛细血管前、肝血窦前两个部位，前者决定门静脉的血流量，后者决定了门静脉血流在肝内受到的阻力。门静脉压力取决于门静脉的血流量和阻力以及下腔静脉的压力。总体来讲，门静脉系统的血流动力学仍然遵守流体动力学的基本规律。

根据欧姆定律，P=Q×R，门静脉压力（P）与门静脉血流量（Q）和门静脉阻力（R）成正比。由于门静脉压力受下腔静脉压力（P₀）影响较大，故P=Q×R+P₀，R=8ηl/πr4，其中，η为液体黏度，l为管道长度，π为圆周率，r为门静脉半径。

由此看出，任何引起门静脉系统血流阻力增加或血流量增加的因素，均可引起门静脉压力增高。根据上述病理生理学变化可见门静脉高压的形成有原发因素，即门静脉系统的梗阻是机械性的，使门静脉阻力增加，血流量减少（后向血流学说）；也有继发因素，即高血流动力状态是功能性的，使内脏动脉血流增加，阻力减少（前向血流学说）。另外有很多因素如体液、血管活性物质、药物、组织结构及功能变化等均影响门静脉血流及其阻力。现分别简述如下。

1.门静脉高压形成的结构学基础

（1）门静脉阻力增加——后向血流学说（backward flow theory）：

1945年Whipple首先提出该学说，认为门静脉高压是门静脉阻力增加和门静脉血流输出道阻塞引起门静脉系统被动充血，是本病形成的基本机制。肝硬化时由于肝组织结构的病理变化是导致肝内循环障碍的基础。肝脏微循环是指以窦状隙为中心，包括流入窦状隙的门静脉、肝动脉末梢支及其流出窦状隙的肝静脉末梢支。引起肝脏微循环障碍的主要原因如下。

1）窦状隙缩小：

由于窦状隙血管管腔大而又无耐压结构，当内外压力发生变化时即可引起管腔的被动性扩张或收缩，在各种肝病时，由于肝细胞炎症肿胀、巨噬细胞增生、肥大，一方面压迫窦壁，使窦状隙缩小、变窄，由于血管阻力与其半径的4次方成反比，窦状隙的轻度狭窄，即可使其血流阻力明显增加，加重肝内微循环障碍。另一方面，由于窦状隙变窄，其内皮细胞上的微孔缩小，数量减少，使窦周隙（又称迪塞间隙，Disse space）变窄，从而影响肝细胞自身的营养摄取和排泄，进一步加重肝细胞功能损害，形成恶性循环。在酒精性肝病时，不仅肝细胞严重脂肪化，而且使窦周隙淀粉样蛋白沉着，使其胶原化和纤维蛋白淀积，也可使肝动脉受损，血流阻力增加。肝细胞体积增大和窦周隙胶原化是造成肝内血管间隙缩小的主要原因。

2）肝窦毛细血管化：

是由于上述肝内微循环独特而复杂的结构所决定的。窦状隙内径仅7～15μm，窦外无基底膜，窦壁由内皮细胞、肝巨噬细胞、贮脂细胞、陷窝细胞及极少量网状纤维、神经纤维构成。其内皮细胞有许多微孔，直径约0.1μm，血液内仅溶质和颗粒物质可通过这些微孔进入窦周隙，而血细胞则不能通过。窦内血液直接与肝实质细胞接触。各种原因造成的肝细胞损伤、炎症、免疫反应等引起胶原合成增加、纤维组织增生，内皮细胞下基膜形成和内皮细胞的去微孔化，导致肝窦毛细血管化，阻碍了血液与肝细胞的接触，不仅影响了细胞内外的物质交换，而且妨碍了血细胞的通过，增加血流阻力，参与了门静脉高压的形成。

3）肝内血流再分布：

由于肝脏慢性炎症及其他慢性损伤，在细胞因子和其他因素的长期作用下，使肝细胞坏死和增生同时或先后发生，其原有的网状支架塌陷、胶原化，纤维组织弥漫性增生，导致原有肝小叶结构改变，形成假小叶。肝内血管形态广泛畸变，肝动脉和门静脉间的直接交通支开放，形成门静脉-肝静脉、门静脉-门静脉、肝静脉-肝静脉及肝动脉-门静脉等多种吻合，其中主要的是肝动脉-肝静脉和门静脉-肝静脉分流。另外，由于门静脉高压时门静脉回流受阻，加之肝外自发的门体分流，肝脏的总血流量减少，机体为了维持肝总血流量不变，又使肝动脉代偿性增加，肝总血流量中肝动脉与门静脉血所占的比例随病变的发展而变化，门静脉血所占的比例越来越少，肝动脉血所占比例越来越多。这种肝内血流的再分布对门静脉高压产生的影响有：通过动-静脉吻合支，肝动脉压力可直接传送至门静脉、增加门静脉压力，减少窦间隙血流量，从而使肝细胞血液灌注量不足，加重肝细胞损害，增加窦间隙血流阻力，加剧门静脉高压。

4）肝内窦后因素：

除肝静脉血栓形成或栓塞、布-加综合征（又称巴德-吉亚利综合征）等窦后型病因引起的肝外静脉阻力增加的因素外，在有些肝硬化患者中肝内窦后因素也参与了本病的发生。这是由于肝窦到肝小静脉段间的静脉血管周围硬化、肝再生结节形成、纤维化、肝细胞炎症、水肿等所致肝小静脉流出道阻力增加或梗阻，在门静脉高压的形成中也可能部分参与其发病。

（2）门静脉血流量增加——前向血流学说（forward flow theory）：

1983年Witte等提出了“前向血流学说”。该学说认为门静脉高压的始动因子是门静脉血管阻力增加，随着门静脉侧支循环的形成，门静脉压力下降，门静脉高压得以缓解；随之而来的内脏高动力循环又增加了门静脉血流量，后者决定了门静脉高压的持续存在。内脏高动力循环的发生机制主要是肝硬化门静脉高压症时内脏器官广泛的血管床扩张、动静脉短路形成及开放、内脏器官毛细血管改建及新生。引起血管扩张的机制可能与循环血液中舒血管物质增多、缩血管物质相对减少及血管对内源性缩血管物质的反应性降低有关。舒血管物质主要来源于内脏，参与的血管活性物质有：一氧化氮（nitric oxide，NO）、前列环素（prostacyclin，PGI₂）、一氧化碳（carbon monoxide，CO）、血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、P物质、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）等，经肝脏代谢，在门静脉高压时可以通过门体侧支循环绕过肝脏，免除肝脏的降解。广泛血管扩张可导致有效循环血容量减少，反射性刺激交感神经、肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增加、血管升压素分泌增多和水钠潴留，引起循环血量增加，门静脉系统血流量增加，门静脉压力增高。

目前认为，这两种机制在门静脉高压的发生过程中同时存在。门静脉阻力增加引起门静脉回流受阻的前向性机制是门静脉压力增高的始动因素，内脏及全身高动力循环是维持门静脉持续高压状态的主要因素。1985年Benoit等研究了实验性门静脉狭窄大鼠门静脉高压模型的“前向性”和“后向性”学说两者对门静脉高压形成的相对作用，证明了在本病形成中，两种机制均发挥作用。认为“后向机制”为始动因素，占60%，在门静脉高压的初期仅有门静脉阻力增加，而后随着门静脉高压的持续，门静脉血流量的增加起重要作用，占40%。

2.门静脉高压形成的细胞学基础

近年来离体组织培养及对肝脏微循环的活体观察表明肝窦是调节肝脏微循环及门静脉血流的关键结构，即肝窦的收缩和扩张决定了肝血流量的大小及门静脉阻力。肝窦是一个独特的微管结构，无基膜，窦壁主要由4类细胞构成：库普弗细胞（Kupffer cell）、肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）、内皮细胞（sinusoidal endothelial cells，SECs）、大颗粒淋巴细胞。

（1）Kupffer细胞：

肝脏微循环血管对内毒素的反应与Kupffer细胞的数量和激活程度直接相关，Kupffer细胞功能越强，肝微循环障碍越明显。Kupffer细胞还可释放各种血管活性物质调节肝窦血流量。慢性肝病时肝脏Kupffer细胞防御功能减退，导致肠源性内毒素水平增加，同时还发现Kupffer细胞表达诱导型一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）、产生NO，扩张血管。

（2）肝星状细胞（HSC）：

最近人们发现肝窦周围HSC可以调节肝窦血流，并影响肝血流阻力调节血流，HSC对肝窦血流的影响可由血管扩张剂和血管收缩剂调整。肝脏损伤特别是肝硬化总伴随有HSC的活化及收缩，后者与肝硬化的病程呈正相关。作用于HSC的物质包括P物质、血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、血栓素等，但内皮素-1（endothelin-1，ET-1）的作用最明显。

（3）肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cells，LSEC）：

内皮细胞是肝窦壁的主要细胞，占肝脏非实质细胞总数的44%。内皮细胞不仅是肝窦壁管道的构成成分，而且还参与了肝脏乃至全身的血流动力学及代谢过程。在病理情况下，内皮细胞因缺血、缺氧及病毒感染受损或间质细胞外基质沉积压迫时，可出现肿胀，甚至坏死，使肝窦变窄，致肝细胞血流供应减少，从而诱发或加重肝细胞损伤。受损或肿胀的内皮细胞容易被淋巴细胞、血小板或肝巨噬细胞黏附，并释放各种蛋白分子，加重肝脏微循环障碍或激活贮脂细胞合成细胞外基质成分等物质。内皮细胞本身可分泌少量细胞外基质成分，对正常状态下窗孔结构的维持很重要，但在肝纤维化时多是通过激活贮脂细胞和分泌蛋白分子而间接地起作用。也可能是肝窦毛细血管化的基础。

（4）肝内大颗粒淋巴细胞（又称隐窝细胞，pit cell）：

是肝脏中具有自然杀伤活性的大颗粒淋巴细胞，可能参与肝细胞损伤后的修复再生调节过程，还能影响巨噬细胞、内皮细胞、T细胞和B细胞的增殖分裂，调节免疫反应。肝内大颗粒淋巴细胞在肝纤维化形成中的作用不甚清楚。在自身免疫性肝炎、病毒性肝炎，或用细菌或酵母菌的细胞壁等致炎性介质反复注射引起大鼠急性或慢性炎症模型中和静脉注射IL-2等，均可观察到肝脏大颗粒淋巴细胞显著增多，但在原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎中，肝内大颗粒淋巴细胞的数量则减少。可见肝内大颗粒淋巴细胞最多是通过间接作用而影响肝纤维化的形成。

3.影响门静脉高压的体液及代谢因素

正常肝脏和门静脉系统血流量受一系列体液和代谢因素的共同影响，使肝脏和门静脉系统阻力、压力和血流量保持相对稳定，各种肝病引起的肝硬化，由于这些因素的调节紊乱而促使门静脉高压的形成。

（1）体液因素：

肝脏病损必然引起肝细胞功能不全，代谢紊乱，特别是对血管活性物质灭活减少，并可通过异常吻合的血管直接进入全身循环，造成血流动力学紊乱。目前认为，通过增加门静脉血流量，而参与门静脉高压形成的递质，如去甲肾上腺素、一氧化氮、内皮素、高血糖素、前列环素、缓激肽、血管活性肠肽、5-羟色胺、腺苷、胆酸、促胃液素、乙酰胆碱和醛固酮等均可影响肝脏微循环，使门静脉压力不同程度增高。目前认为，通过增加门静脉血流量（quantum of portal vein，Qpv）而参与门静脉高压形成的体液因子主要是胰高血糖素和前列环素，其次是血管活性肠肽。

1）胰高血糖素（glucagon）：

许多研究发现肝硬化患者不仅伴有胰高血糖素血症，并与肝硬化程度具有相关性。胰高血糖素的分泌主要受交感神经活性、葡萄糖及氨基酸代谢的影响。肝硬化患者对胰高血糖素的代谢清除率多在正常范围，但却有显著交感神经张力亢进以及葡萄糖和氨基酸代谢失常。加之病变肝脏对胰高血糖素的敏感性下降，负反馈机制失调，导致胰高血糖素分泌增多。这可能是肝硬化患者胰高血糖素血症的主要原因。胰高血糖素对门静脉之外的血管几乎是降低血管阻力，增加血流量。动脉内灌注胰高血糖素可显著增加肝脏和肠道血流量，降低其阻力。胰高血糖素还可抑制肝动脉对肝脏神经刺激的反应，降低全身血管对去甲肾上腺素的敏感性，可以拮抗去甲肾上腺素、血管紧张素、血管升压素和5-羟色胺对肝动脉的收缩作用，可以选择性松弛其毛细血管前括约肌，降低血管阻力；但门静脉内灌注胰高血糖素可以增加门静脉血流阻力（resistance of portal vein，RPV）和门静脉压力（pressure of portal vein，PPV），说明有收缩门静脉的作用，使门静脉压力升高，能扩张肝脏和胃肠道血管，是肝硬化时全身高动力状态和门静脉高压形成的重要原因之一。

2）前列环素（PGI₂）：

PGI₂是门静脉高压及正常动物内脏血管反应性的调节剂之一。肝硬化门静脉高压时，PGI₂通过降低内脏血管对去甲肾上腺素的反应，而增加血流量，降低血管阻力。需要特别指出的是，肝硬化门静脉高压时存在一系列花生四烯酸，尤其是环氧合酶代谢产物的异常，除PGI₂外，前列腺素E₂（prostaglandin E₂，PGE₂）、前列腺素F_1a（PGF_1a）和血栓烷A₂（thromboxane，TXA₂）也有明显变化。PGI₂可显著增加实验动物肝血流量，升高门静脉压力。有人还发现TXA₂与门静脉高压患者HVPG呈正相关。

3）血管活性肠肽（VIP）：

VIP是一种血管扩张剂，对心血管、呼吸、消化和中枢神经系统均有重要作用，能使肝脏和胃肠道血管舒张。在肝细胞膜上有高亲和力的VIP受体，肝硬化时血浆VIP水平显著升高，肝硬化大鼠胃肠道组织中VIP含量显著高于对照组。可能是肝硬化时全身高动力状态和门静脉高压形成的重要原因之一。肝硬化时VIP升高的可能机制为：肝功能受损，肝脏对VIP灭活能力下降。门体分流、动静脉短路开放使得部分血中VIP未经过肝脏降解。

4）一氧化氮（NO）：

NO被认为是门静脉高压时的一种内脏高动力循环因子。NO通过促进鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）生成环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP），cGMP刺激依赖cGMP的蛋白激酶活化，活化的蛋白激酶通过调节磷酸二酯酶和离子通道发挥其血管舒张、抑制血小板聚集和黏附、介导细胞毒性、神经递质作用等生物学效应。肝硬化时，门静脉血流速度增加，血液黏度降低，血流切变力增加，进一步刺激内皮细胞释放NO和PG，也是门静脉高压形成的机制之一。

5）内皮素（endothelin，ET）：

ET具有强烈而持久的缩血管作用，此外还能促进肝细胞糖原分解，作用于肝脏血窦贮脂细胞使之收缩并影响肝血窦的血流。一般认为ET主要在肝脏降解，肾脏也参与ET的清除。门静脉高压时周围血管扩张，可使血管内皮细胞ET合成代偿性增加。肾素、血管紧张素、血管升压素增加刺激ET合成、释放。肝衰竭减少ET清除，用ET受体阻滞剂可降低门静脉压力。ET广泛地分布在肝脏和门静脉系统。ET既能增加门静脉压力，又能明显地加重肝细胞缺血缺氧。Gandni等将ET灌流肝脏后发现门静脉压力持续升高，肝糖原分解增加，肝脏缺血缺氧，肝细胞和肝巨噬细胞内磷脂酰肌醇的代谢增加，因此，ET在肝硬化及门静脉高压形成发展中也有重要作用。

6）一氧化碳（CO）：

CO是血红蛋白经血红蛋白氧化酶（heme oxygenase，HO）作用后的副产物，抑制CO的产生，可以使门静脉血管阻力增加。CO通过抑制cGMP产生从而抵消NO的舒张效应，对门静脉高压的形成起促进作用。

7）其他：

如肿瘤坏死因子、白介素-6、白介素-8、血浆降钙素基因相关肽等均被证实可调节门静脉血流。

（2）代谢因素：

肝脏具有复杂的代谢功能。肝硬化时肝脏对内毒素的清除、胆酸的排泄功能均有障碍，使内毒素和胆酸对全身和门静脉血流动力学造成一系列影响。

1）内毒素（endotoxin）：

肝硬化时由于肠道细菌过度生长及菌群失调使得肠道产生的内毒素增加。内毒素在肠道由黏膜上皮吸收，经肠系膜静脉进入门静脉循环，产生门静脉性内毒素血症。肝硬化患者门静脉性内毒素血症的发生率明显高于非肝病者，证明内毒素可经肠系膜静脉吸收后进入腹腔内淋巴管而至胸导管引流入血。肝脏清除内毒素减少等原因而伴有内毒素血症。在肝硬化患者由于长期的内毒素血症的存在及其对血流动力学的影响，可使原已增高的门静脉高压更加恶化。门静脉高压时，由于门体侧支循环的广泛形成对TNF-α和内毒素的灭活降低，而内毒素又是刺激TNF-α作用的最强物质，TNF-α通过左旋精氨酸/一氧化氮通路及其他途径调节心排血量、降低血管床对缩血管物质的反应性，引起以高动力循环状态为特征的门静脉高压血流动力学紊乱。

2）胆酸（cholic acid）：

肝硬化时由于肝功能减退和/或门体分流而伴有胆酸血症。阻塞性黄疸时常伴有全身高动力状态。将胆酸置入肠腔，可使其血流量增加100%。动脉内灌注胆酸可产生剂量依赖的肠血流量增加。胆酸可以抑制去甲肾上腺素引起的血管收缩。因此，门静脉高压时高胆酸血症有可能参与全身和内脏高动力循环。

4.门静脉高压后病理生理

（1）侧支循环的建立：

随着门静脉高压的形成和发展，正常情况下未曾开放的门静脉和体循环间毛细血管连接被迫开放，使门静脉血流通过门体循环间的毛细血管网注入体循环，这些侧支逐渐扩张，最后发生静脉曲张。按解剖部位重要的有4处。

1）食管-胃底静脉丛开放或曲张：

在胃食管交界处，门静脉血经胃左（冠状）静脉或胃短静脉，食管静脉至奇静脉或半奇静脉，回流至上腔静脉。此交通支的开放便是门静脉高压时食管-胃底静脉曲张的由来。

2）脐静脉重新开放引起脐周静脉曲张：

胎儿出生后已经闭锁的脐静脉重新开放。具体途径：门静脉血流由门静脉左侧支经脐静脉或脐旁静脉，于脐部门静脉通过脐孔至腹壁浅静脉，然后向上经腹壁上静脉、胸壁静脉、腋静脉至上腔静脉，或向下经腹壁下静脉、大隐静脉至下腔静脉。有的门静脉高压患者由于此交通支的开放在脐周围可见一簇放散的海蛇头或水母头样曲张的静脉（caput medusae），局部可触及震颤或闻及静脉杂音，称为克吕韦耶-鲍姆加滕综合征（Cruveilhier-Baumgarten syndrome），简称克-鲍综合征。

3）直肠静脉丛开放：

门静脉血经肠系膜下静脉、直肠上静脉至痔静脉丛，然后经直肠中静脉、髂内静脉至下腔静脉，或经直肠下静脉、阴部内静脉、髂内静脉至下腔静脉。

4）腹膜后静脉丛（Retizus）开放：

肠系膜上静脉和肠系膜静脉的腹膜后分支与下腔静脉的肋间后静脉、膈下静脉、腰静脉、肾静脉、肾上腺静脉或精索静脉注入下腔静脉。

（2）脾大、脾功能亢进：

由于门静脉系无静脉瓣，压力增高的血流返回导致脾脏充血性肿大。长期脾窦充血，继而引起脾内纤维组织增生和脾髓细胞增生，引起脾脏破坏血细胞增加，使白细胞、血小板和红细胞数量减少，尤其以前二者下降明显。

（3）腹水：

为肝硬化进一步加重，肝功能减退时的表现。门静脉压力升高时出现腹水的原因有：①门静脉压力升高，使门静脉系毛细血管床的滤过压增高，门静脉系血液漏出增加。②肝硬化时，肝功能受损导致合成白蛋白减少，导致血浆胶体渗透压降低，液体外渗。③肝内淋巴管网的压力增高，促使大量淋巴液漏入腹腔。④肝功能受损，肾上腺皮质的醛固酮和垂体后叶血管升压素在肝内灭活减低，影响肾小管对钠和水的再吸收，引起水钠潴留。