第三章　抗肿瘤药物超说明书用药的常见使用情况

2022年3月，新版《中华人民共和国医师法》正式颁布施行，超说明书用药首次写入法条，为临床用药提供了指导。《中华人民共和国医师法》第二十九条规定：在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。

肿瘤治疗理念不断提升、药品临床试验快速推进，严格遵循药品说明书中的用药方法已无法充分满足肿瘤治疗实践的需求。随着肿瘤治疗临床实践的快速发展，已上市的抗肿瘤药物尚不能完全满足治疗需求，药品说明书滞后于临床实践，一些具有高级别循证医学证据的用法未能及时在药品说明书中体现。比如紫杉醇（白蛋白结合型）的说明书推荐的适应证和用法用量与美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐的适应证和用法用量有较大差别。因此，根据临床的实际需求，以尽可能提高疗效、减少药物毒副反应为目标，在充分的理论和实践证据支持的基础上，总结抗肿瘤药物的超说明书用药，并对其进行合理评判，有利于帮助临床医生遵循循证医学规范用药。

在尚无更好治疗手段等特殊情况下，医疗机构应当制定相应管理制度、技术规范，对药品说明书中未明确、但具有循证医学证据的药品用法进行严格管理。特殊情况下抗肿瘤药物的使用权应当仅限于三级医院授权的具有高级专业技术职称的医师，充分遵循患者知情同意原则，并且应当做好用药监测和跟踪观察。

2022年6月广东省药学会发布了《超药品说明书用药目录（2022年版）》，该版本是2015年以来更新的第8版。奥沙利铂、贝伐珠单抗、多西他赛等269个药品有循证医学证据支持超说明书使用，其中大部分药品与抗肿瘤有关。在本版中，新增37条用药信息，其中抗肿瘤药物新增9种。2022年8月，山东省药学会也发布了《山东省超药品说明书用药专家共识（2022年版）》，凝练形成156个品种，247项推荐意见，供医疗机构医师用药、药师审方参考。其中，抗菌药25个，抗肿瘤药15个，心血管药14个，精神及神经类药16个，肾内及风湿免疫类药11个，儿科药33个，妇产生殖药35个，其他药物11个。各省级学会的相继发文，体现了业界对超说明书用药的高度重视。抗肿瘤药物的超说明书用药涉及超适应证、超用药方案、超给药途径、超治疗线数、超给药剂量等，但主要集中在超适应证方面，具体举例如下。

1.烷化剂类环磷酰胺为前体药物，它通过肝药酶水解为醛磷酰胺再转运到组织中形成磷酰胺氮芥而发挥作用。在其药品说明书的适应证中，它对恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，对乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、横纹肌瘤、骨肉瘤也有一定疗效。根据中华医学会风湿病学会《韦格纳肉芽肿病诊断和治疗指南》，环磷酰胺也可用于肉芽性多血管炎的治疗，而这种用法是说明书中没有的。

2.抗代谢药甲氨蝶呤通过抑制二氢叶酸还原酶抑制四氢叶酸的合成，使肿瘤细胞DNA、RNA及蛋白质的合成发生障碍，从而发挥作用。甲氨蝶呤的说明书适应证为急性白血病、绒毛膜癌、骨肉瘤、乳腺癌、睾丸肿瘤等。但在临床上，美国FDA、欧洲抗风湿病联盟、中华医学会风湿学分会、广东省药学会推荐甲氨蝶呤来治疗自身免疫性疾病如类风湿性关节炎，具有较好疗效，也作为类风湿性关节炎的一线用药。除此之外，根据中华医学会妇产科学分会和中国优生科学协会肿瘤生殖学分会的相关指南和共识，甲氨蝶呤注射剂也可用于异位妊娠。

3.多西他赛为紫杉烷类抗肿瘤药物，主要用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和胃癌。根据美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）临床实践指南，多西他赛还可用于小细胞癌、食管癌的治疗以及宫颈癌的二线治疗。同时，美国FDA已批准多西他赛联合顺铂、氟尿嘧啶可用于头颈部局部晚期鳞状细胞癌的诱导治疗、成人晚期胃腺癌包括胃食管连接部腺癌的治疗。另外，《卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南》（第四版）中推荐多西他赛联合卡铂作为上皮性卵巢癌的一线化疗方案。

4.甲羟孕酮为作用于内分泌系统的药物，它通过负反馈抑制腺垂体，使黄体生成素（LH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）及其他生长因子的产生受到抑制，高剂量下对敏感细胞具有直接细胞毒作用。主要用于治疗肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌，同时具有增强晚期癌症患者的食欲，改善一般状况和增加体重的作用。根据中华医学会《临床诊疗指南：内分泌及代谢性疾病分册》，可将甲羟孕酮用于治疗女孩性早熟。中华预防医学会妇女保健分会青春期学组制定的《女性性早熟的诊治共识》也有相关报道。

5.抗肿瘤靶向药如厄洛替尼为表皮生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞癌。在说明书用法之外，美国FDA已批准厄洛替尼联合吉西他滨用于局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌的一线治疗；NCCN临床实践指南也推荐厄洛替尼用于胰腺癌的治疗。

6.抗肿瘤免疫检查点抑制剂如纳武利尤单抗，可与T细胞表达的PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2之间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，从而达到抗肿瘤作用。说明书适应证为：①单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者；②单药适用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（定义为表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者；③可用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。随着近年来免疫检查点抑制剂临床研究的深入，其应用也越来越广泛，除了以上适应证外，美国FDA、NCCN临床实践指南、中国临床肿瘤学会也批准将纳武利尤单抗用于既往接受过索拉非尼治疗的肝癌患者；伴淋巴结转移的黑色素瘤患者或完全切除后伴转移的黑色素瘤患者的辅助治疗；不可切除或转移性黑色素瘤（合并伊匹木单抗），或单药治疗BRAF V600野生型不可切除或转移性黑色素瘤，或BRAF V600突变阳性患者的不能切除或转移黑色素瘤；错配修复基因缺陷型（dMMR）或高度微卫星不稳定型（MSI-H）的转移性结直肠癌；中高危晚期肾细胞癌（联合伊匹木单抗或单药用于曾接受过抗血管生成治疗的患者）；复发或进展的霍奇金淋巴瘤的治疗。