第二部分　各论

第四章　烷化剂类药物

环磷酰胺 Cyclophosphamide

【已批准的适应证】［1］

1.用于治疗白血病　急性或慢性淋巴细胞白血病和髓系白血病。

2.用于治疗恶性淋巴瘤　霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、浆细胞瘤。

3.用于治疗转移性和非转移性的恶性实体瘤　卵巢癌、乳腺癌、小细胞肺癌、成神经细胞瘤、尤文肉瘤。

4.用于治疗进行性自身免疫性疾病　类风湿性关节炎、Psoriatic关节病、系统性红斑狼疮、硬皮病、全身性脉管炎（例如伴肾病综合征）、某些类型的肾小球肾炎（例如伴肾病综合征）、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、冷凝集素病。

5.用于器官移植时的免疫抑制治疗

6.用于治疗儿童横纹肌肉瘤及骨肉瘤

【说明书之外的适应证及依据等级】

1.用于治疗视网膜母细胞瘤（RB）

美国FDA批准环磷酰胺用于视网膜母细胞瘤的治疗［2］。

Micromedex推荐等级：Class Ⅰ，推荐使用。

摘要：全身化疗在RB治疗中的应用较广泛，目前全身化疗方法中使用的药物为长春新碱、依托泊苷或替尼泊苷、卡铂、环磷酰胺，通过静脉给药［2-3］。

2.用于治疗晚期覃样肉芽肿病

美国FDA批准环磷酰胺用于晚期覃样肉芽肿病的治疗［2］。

Micromedex推荐等级：Class Ⅰ，推荐使用。

摘要：常用的联合方案包括CHOP（环磷酰胺、长春新碱、泼尼松和多柔比星）、CVP（环磷酰胺、长春新碱和泼尼松）、CAVE（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和依托泊苷）和COMP（CVP联合甲氨蝶呤）方案［2-4］。

3.用于特发性膜性肾病（IMN）的初始治疗

Micromedex推荐等级：Class Ⅱ，大多数情况下推荐使用。

摘要：IMN的初始治疗包括推荐口服/静脉激素联合口服烷化剂隔月交替治疗6个月（儿童同成年人）（1B）；与苯丁酸氮芥相比，建议治疗首选环磷酰胺（2B）；推荐应用初始方案进行6个月以上的持续治疗（除非肾功能恶化或存在肾病综合征相关的严重、致残或者威胁生命的临床症状），仍不缓解才考虑治疗无效（1C）；根据患者年龄和估算的肾小球滤过率（eGFR）调整环磷酰胺和苯丁酸氮芥的剂量（未分级）［5］。

4.用于治疗LgA肾病

Micromedex推荐等级：Class Ⅱ，大多数情况下推荐使用。

摘要：若患者无法耐受或不愿使用全身性糖皮质激素，可使用环磷酰胺作为初始免疫抑制剂治疗，建议使用环磷酰胺+糖皮质激素治疗LgA肾病伴急进性（新月体）肾小球肾炎（RPGN）（2C）。其中环磷酰胺给药如下：静脉给药①一次15mg/kg，每2周1次，连用3次，随后每3周1次，持续3～6个月，老年患者和肾功能受损的患者酌情减量；②每2周0.5g/m2，持续3～6个月。口服给药1.5～2.0mg/（kg·d），老年患者和肾功能损伤的患者酌情减量，持续治疗直至获得稳定的缓解，通常在3～6个月内［6］。

伴新月体形成的原发性LgA肾病的治疗：专家认为当新月体肾炎或肾病中新月体形成累及肾小球数＞25%时，可以考虑首选大剂量甲泼尼龙冲击治疗，15～30mg/（kg·d）连续3天，继之口服泼尼松，并每月予以0.5g/m2环磷酰胺冲击共6个月（C/Ⅱa）；也可试用环磷酰胺（冲击治疗或每日口服1.5mg/kg）联合小剂量泼尼松龙（0.8mg/kg）治疗（C/Ⅱa）［6-7］。

肾病综合征或伴肾病水平蛋白尿：指24h尿蛋白定量＞50mg/kg体重，或肾脏病理显示中度以上系膜增生，在应用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和/或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）的基础上，采用长程激素联合免疫抑制剂治疗。免疫抑制剂首选环磷酰胺（A/Ⅱa）［6-7］。

5.用于治疗Waldenstrom巨球蛋白血症（WM）

Micromedex推荐等级：Class Ⅱ，大多数情况下推荐使用。

摘要：烷化剂和抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗是症状性WM患者的合理初始治疗选择，在30%～50%的患者中至少可诱导患者产生部分缓解。一项Ⅰ期临床试验纳入了既往未经治疗的症状性WM患者，72例患者接受DRC方案（地塞米松+利妥昔单抗+环磷酰胺）：地塞米松20mg静脉给药，随后利妥昔单抗375mg/m2静脉给药，每周期第1日使用；环磷酰胺一次100mg/m2，一日2次，口服给药，于每周期第1～5日使用（总剂量1000mg/m2），每21日为一周期，持续6个月。患者的中位年龄为69岁，多数患者有晚期疾病特征，如贫血（57%）、低白蛋白血症（40%）和血清β2-微球蛋白升高（43%）。研究结果显示，在意向治疗基础上，83%的患者（95%CI：73%～91%）获得缓解，包括7%完全缓解、67%部分缓解和9%轻微缓解。产生缓解的中位时间为4.1个月。所有患者中2年无进展生存率为67%，对DRC方案治疗有反应的患者的2年无进展生存率为80%。2年疾病特异性生存率为90%。DRC治疗耐受性良好，9%的患者发生3级或4级中性粒细胞减少，约20%的患者发生与利妥昔单抗相关的某些毒性。该研究表明，对于症状性WM患者，无干细胞毒性的DRC方案是一种有效、耐受性良好的治疗方案［8-9］。

6.用于治疗伴进展性蛋白尿的混合性结缔组织病（MCTD）

Micromedex推荐等级：Class Ⅱ，大多数情况下推荐使用。

摘要：对于肾脏病变者、膜性肾小球肾病，轻型不需要处理；进展性蛋白尿者使用ACEI或小剂量阿司匹林联合双嘧达莫；严重者酌情使用泼尼松15～60mg/d，加环磷酰胺冲击治疗每个月1次或苯丁酸氮芥每日给药［10-11］。

7.用于治疗伴肾病综合征的混合性结缔组织病（MCTD）

Micromedex推荐等级：Class Ⅱ，大多数情况下推荐使用。

摘要：对于伴肾病综合征的MCTD，单独应用肾上腺皮质激素通常效果不佳；小剂量阿司匹林联合双嘧达莫预防血栓形成并发症；ACEI减少蛋白丢失；泼尼松15～60mg/d，加环磷酰胺冲击治疗每个月1次或苯丁酸氮芥每日给药。必要时可进行透析［10-11］。

8.用于治疗伴无症状性肺动脉高压的混合性结缔组织病（MCTD）

Micromedex推荐等级：Class Ⅱ，大多数情况下推荐使用。

摘要：肺动脉高压（PAH）是导致MCTD患者死亡的主要原因，因此推荐对所有患者采用常规超声心动图进行早期诊断。PAH的及时诊断有望促使采用已在该病中显示出一些前景的疗法进行早期治疗。这些治疗方法包括钙通道阻滞剂（通常是长效硝苯地平）、抗凝治疗、静脉用前列环素、长期免疫抑制剂治疗（首先使用糖皮质激素，如有必要则联合环磷酰胺）和ACEI［10-11］。

9.用于治疗多灶性运动神经病（MMN）

Micromedex推荐等级：Class Ⅱ，大多数情况下推荐使用。

摘要：免疫抑制剂治疗MMN的效果还需要进一步评估。对于使用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）效果不佳，或其他因素限制无法使用IVIG，无禁忌证且耐受的患者，可使用环磷酰胺。环磷酰胺2～3mg/（kg·d），在部分患者中可能有效，或可用于减少IVIG的用量。但需密切注意其不良反应，权衡利弊［12］。

10.用于治疗儿童重症紫癜性肾炎

Micromedex推荐等级：Class Ⅱ，大多数情况下推荐使用。

摘要：肾病水平蛋白尿、肾病综合征、急性肾炎综合征或病理Ⅲb、Ⅳ级：KDIGO指南建议对于表现为肾病综合征和/或肾功能持续恶化的新月体性紫癜性肾炎的患儿应用激素联合环磷酰胺治疗。该组患儿临床症状及病理损伤均较重，均常规使用糖皮质激素治疗，且多倾向于激素联合免疫抑制剂治疗，其中疗效相对肯定的是糖皮质激素联合环磷酰胺治疗（A/Ⅰ）。糖皮质激素联合环磷酰胺冲击治疗：泼尼松1.5～2.0mg/（kg·d），口服4周改隔日口服4周后逐渐减量。在使用糖皮质激素基础上应用环磷酰胺静脉冲击治疗，常用方法为：①8～12mg/（kg·d），静脉滴注，连续应用2天、间隔2周为一疗程；②500～750mg/（m2·次），每月1次，共6次。环磷酰胺累计量≤168mg/kg［13］。

11.用于治疗复发性多软骨炎

Micromedex推荐等级：Class Ⅱ，大多数情况下推荐使用。

摘要：对于有危及生命的疾病或显著器官损害的复发性多软骨炎患者，建议使用泼尼松（通常为一日1mg/kg）+口服环磷酰胺（最初一日2mg/kg），若一日1次给药方案不能抑制炎症，可以分2次给药，日总剂量不变。泼尼松在第1个月维持初始剂量，一旦疾病活动得到控制则逐渐减量，到6个月时减至≤7.5mg/d。若临床疗效良好，则将口服环磷酰胺的剂量维持在2mg/kg这一初始水平，并进行再次调整，以维持白细胞总计数＞3000/mm3，且将总的中性粒细胞绝对计数维持在1000～1500/mm3。若治疗2周后无效，则可增加环磷酰胺的剂量，每2周增加25mg/d（最高剂量为200mg/d），直至产生疗效，或出现限制进一步增加剂量的药物毒性［14-15］。

12.用于治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病

Micromedex推荐等级：Class Ⅱ，大多数情况下推荐使用。

摘要：对于一线治疗无效，或激素依赖，或激素无法耐受等情况，可选用或加用硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、吗替麦考酚酯等。环磷酰胺用法：可推注，500～750mg/m2静脉推注，每月1次；或200～400mg静脉推注，每周2次，2～3g为1个疗程。总量可达20～30g［16］。

13.用于治疗韦格纳肉芽肿病

Micromedex推荐等级：Class Ⅱ，大多数情况下推荐使用。

摘要：一项研究表明环磷酰胺和泼尼松联用治疗肉芽肿病患者的缓解率较高、耐受性在可接受范围内。该研究纳入85例患者。环磷酰胺初始剂量为一日2mg/kg，泼尼松初始剂量为一日1mg/kg，均口服给药，少数暴发性和快速进展性疾病患者使用环磷酰胺的初始剂量可为一日4～5mg/kg。随后调整环磷酰胺剂量以维持白细胞计数超过3000/mm3。1年后，环磷酰胺剂量降低至最小有效剂量或停药。泼尼松逐渐转为隔日方案，随后逐渐减量至停药。79例患者（93%）产生诱导并维持完全缓解状态，平均缓解持续时间为48.1个月。罕有感染发生，但易患皮肤带状疱疹感染（见于7例患者），常见出血性膀胱炎（见于27例患者），其中9例患者需停用环磷酰胺。任何患者均未发现膀胱炎的长期后遗症。10例患者死亡，其中6例有活动性疾病，4例为非疾病相关［17］。

间断性大剂量静脉使用环磷酰胺治疗韦格纳肉芽肿病未获得高度持续缓解的疗效。14例韦格纳肉芽肿病患者接受环磷酰胺治疗，剂量为一次1000mg/m2，每月1次，连用6个月或直至出现病情缓解。治疗的初始反应率很高，14例患者中有13例（93%）出现病情改善，14例患者中有7例（50%）于4个月后获得病情缓解。由于出现毒性和疾病复发现象，仅21%的患者获得持续缓解疗效。研究结果表明，治疗韦格纳肉芽肿病时，大剂量环磷酰胺治疗的持续缓解率低于小剂量环磷酰胺每日治疗的持续缓解率［18］。

推荐剂量：一日1～3mg/kg口服；或一次200mg，每2日1次，病情平稳者可给予一日1mg/kg维持治疗，疗程1年或数年。病情严重者静脉冲击治疗一次500～1000mg/m2，每3～4周1次，同时口服本药一日100mg，疗程1年或数年［19］。

14.用于治疗系统性硬化病（SSc）引起的间质性肺病和活动性肺泡炎

Micromedex推荐等级：Class Ⅱ，大多数情况下推荐使用。

摘要：环磷酰胺被推荐用于治疗SSc引起的间质性肺病，环磷酰胺冲击治疗对控制活动性肺泡炎有效。对于大多数SSc相关性间质性肺病患者，建议将环磷酰胺作为替代吗替麦考酚酯（MMF）的二线药物。对于临床医生认为更适合接受环磷酰胺而不是MMF治疗的患者，提倡静脉给药（持续6个月，一月1次），而不是口服给药（持续12个月，一日1次）［20-21］。

15.用于治疗显微镜下多血管炎（MPA）

Micromedex推荐等级：Class Ⅱ，大多数情况下推荐使用。

摘要：几乎所有活动性MPA患者都需要免疫抑制剂治疗。治疗主要包括两部分：通过免疫抑制剂治疗诱导缓解；通过持续时间不定的免疫抑制剂治疗维持缓解，从而防止复发。对于病情危及器官或生命的MPA患者，推荐诱导方案采用糖皮质激素联合利妥昔单抗或环磷酰胺，而非单用糖皮质激素。如果选择基于环磷酰胺的方案，口服方案与静脉给药方案都很有效。3～6个月后，将环磷酰胺替换成毒性风险更低的药物。口服给药：通常一日2～3mg/kg，持续12周。静脉给药：①静脉冲击疗法的剂量为一次500～1000mg/m2，每月1次，连用6个月，严重者用药间隔可缩短至每2～3周1次，以后每3个月1次，至病情稳定1～2年（或更长时间）可停药观察。②对暴发性显微镜下多血管炎，可与甲泼尼龙联合冲击治疗，并在支持对症治疗的同时采用血浆置换疗法［22］。

16.作为降低视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）复发风险的二线药物，减缓神经功能障碍进展

Micromedex推荐等级：Class Ⅱ，大多数情况下推荐使用。

摘要：可用于NMOSD的序贯治疗（预防复发治疗）。根据《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》（2021版），环磷酰胺为烷化剂，可用于其他治疗无效时的替代治疗，为二线药物。小样本临床试验表明环磷酰胺对减少NMOSD复发和减缓神经功能障碍进展有一定疗效（C级推荐）。推荐用法：600mg静脉滴注，每2周1次，持续5个月；或600mg静脉滴注，每个月1次，持续12个月。年总负荷剂量不超过10～15g。主要副作用有恶心、呕吐、感染、脱发、性腺抑制、月经不调、停经和出血性膀胱炎。预防出血性膀胱炎可同时应用美司钠注射液，恶心和呕吐可适当应用止吐药预防。白细胞减少时应及时减量或停用［23］。

17.与长春新碱和达卡巴嗪联用治疗恶性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

Micromedex推荐等级：Class Ⅱ，大多数情况下推荐使用。

摘要：一项系统评价和Meta分析旨在评估恶性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者使用环磷酰胺、长春新碱和达卡巴嗪（CVD）联合化疗方案对肿瘤体积的影响。该分析共收集到4项关于CVD联合化疗的研究、涉及50例恶性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者。结果显示CVD治疗后完全缓解、部分缓解和疾病稳定的患者比例分别为4%（95%CI：1%～15%）、37%（95%CI：25%～51%）和14%（95%CI：7%～27%）。仅两项研究（共涉及35例患者）评估了治疗对儿茶酚胺过量的影响，结果显示，产生完全、部分和稳定激素反应的患者比例分别为14%（95%CI：6%～30%）、40%（95%CI：25%～57%）和20%（95%CI：10%～36%）。仅两项研究报道治疗反应的持续时间和反应的中位持续时间分别为20个月和40个月。有关CVD联合化疗方案治疗恶性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的疗效的数据表明，约37%的患者获得有关肿瘤体积的部分反应，约40%的患者获得有关儿茶酚胺过量的部分反应。但纳入的研究未明确描述何时开始该方案，故不可排除报道的化疗对肿瘤体积的影响（至少在一定程度上）反映出疾病的自然病程［24-25］。

18.用于治疗系统性轻链（AL）型淀粉样变性

Micromedex推荐等级：Class Ⅱ，大多数情况下推荐使用。

摘要：根据《系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南（2021年修订）》，初治AL型淀粉样变性的治疗首选硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（CyBorD），或达雷妥尤单抗/硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（D-CyBorD）。其他方案还包括：来那度胺/环磷酰胺/地塞米松（RCD）。D-CyBorD方案的标准用法如下：达雷妥尤单抗皮下制剂固定使用剂量为1800mg（如使用静脉注射制剂剂量为16mg/kg），硼替佐米1.3mg/m2，环磷酰胺300mg/m2，地塞米松40mg，每周1次，对于75岁以上的老年患者地塞米松减量为20mg，每周1次，28天为1个疗程，前2个疗程每周1次治疗，第3～6个疗程改为每2周1次治疗，第7个疗程开始改为每4周1次治疗直至疾病进展或持续24个疗程［26］。

19.用于治疗重度或难治性Behçet综合征

Micromedex推荐等级：Class Ⅱ，大多数情况下推荐使用。

摘要：环磷酰胺仅推荐用于总体疾病活动性高而不得不承担治疗风险的难治性病例。通常每月给予0.5～1.0g/m2，共治疗6个月。每日口服环磷酰胺2～3mg/（kg·d）是一些患者的替代选择。有研究对295例患者进行了长达10年的随访，评估了环磷酰胺（每月1g，持续6个月，之后根据需要每2～3个月给药1次）、泼尼松龙0.5mg/（kg·d）和硫唑嘌呤2～3mg/（kg·d）联合治疗的效果，联合治疗患者的视力得到显著改善，并且数种眼部疾病活动性指标也有所改善［27］。

然而，环磷酰胺治疗Behçet综合征眼部病变的疗效，相关数据普遍不一致。来自Cochrane数据库的一项系统评价显示，没有充分的证据支持使用环磷酰胺来治疗Behçet综合征，特别是其眼部病变。一项单盲试验在23例活动性和潜在可逆性葡萄膜炎患者中对比了环磷酰胺（1g，静脉快速给药，一月1次）与环孢素5mg/（kg·d）的疗效，结果发现，6个月时环孢素组的视力有所改善，但环磷酰胺组无改善。另一项报道显示，环磷酰胺对眼病没有获益。一项比较环磷酰胺静脉冲击治疗与甲泼尼龙冲击治疗对葡萄膜炎疗效的开放性试验发现，仅环磷酰胺对葡萄膜炎有效。一些观察性研究表明，环磷酰胺对眼部病变和中枢神经系统病变有效［27］。

20.与糖皮质激素联用治疗伴重要脏器损害的干燥综合征

Micromedex推荐等级：Class Ⅱ，大多数情况下推荐使用。

摘要：若出现由原发性干燥综合征导致的中枢神经系统病变，应采用大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗，同时给予环磷酰胺，一日1～2mg/kg；或一次0.5～1.0g/m2，每4周1次［28-29］。

21.与糖皮质激素联用治疗急性百草枯中毒

Micromedex推荐等级：Class Ⅱ，大多数情况下推荐使用。

摘要：一项Meta分析旨在评估糖皮质激素联合环磷酰胺的免疫抑制冲击疗法用于急性百草枯中毒的疗效和安全性。分析包括7项研究、共426例患者，结果表明，与对照组相比，糖皮质激素联合环磷酰胺的免疫抑制冲击疗法用于急性百草枯中毒可以显著降低研究人群的病死率（134/226，59.3%；162/200，81.0%）。对照组和研究组的肝炎或肾衰竭发生率无显著差异，表明免疫抑制冲击疗法相对安全。据报道，数例患者出现白细胞减少，于1～2周后恢复正常，无任何异常。两例发生非致命性脓毒症，考虑为免疫抑制冲击疗法的副作用。分析结果表明，免疫抑制冲击疗法可有效降低百草枯中毒患者的病死率且相对安全［30］。

建议对非暴发型中重度百草枯中毒患者进行早期治疗。环磷酰胺一日10～15mg/kg，与甲泼尼龙一日15mg/kg或等效剂量氢化可的松联用。研究中从环磷酰胺一日200mg的连续使用至15mg/kg反复间断冲击治疗至白细胞小于3×109/L时停止应用，总量均建议不超过4g［31-32］。

22.与糖皮质激素联用治疗结节性多动脉炎

Micromedex推荐等级：Class Ⅱ，大多数情况下推荐使用。

摘要：通常首选环磷酰胺与糖皮质激素联合治疗。①口服给药一日2～3mg/kg，根据病情连用6～8个月，以后每2～3个月1次直至病情稳定1～2年后停药。②静脉滴注一次200mg，每2日1次；或静脉冲击治疗一次500～1000mg/m2，每3～4周1次，根据病情连用6～8个月，以后每2～3个月1次直至病情稳定1～2年后停药［33］。

23.与西罗莫司联用治疗高度恶性软骨肉瘤（CS）的全身性复发

Micromedex推荐等级：Class Ⅱ，大多数情况下推荐使用。

摘要：根据《软骨肉瘤临床循证诊疗指南》，传统软骨肉瘤（1～3级）没有已知的标准化疗方案，环磷酰胺和西罗莫司用于高度恶性软骨肉瘤的全身性复发（2C级）［34］。

一项回顾性研究纳入了10例不可切除软骨肉瘤（CS）患者，接受了西罗莫司（SIR）和环磷酰胺（CTX）治疗，中位患者年龄49岁（28～68岁）。自首次诊断以来，无病间隔的中位时间为22.5个月。由于额外的局部手术治疗、转移灶切除或缓慢的无症状进展，从疾病复发到开始SIR和CTX治疗的中位时间为21.7个月。观察到1例（10%）患者病情客观缓解，6例（60%）患者病情稳定至少6个月，3例患者病情进展。中位无进展生存期为13.4个月（3.0～30.3个月）。未观察到明显的不良事件。结论表明，SIR与CTX联合治疗具有良好的耐受性和可能的临床意义，疾病控制率达70%［35］。

24.用于治疗狼疮性肾炎

Micromedex推荐等级：Class Ⅱ。

摘要：《中国狼疮肾炎诊断和治疗指南》推荐Ⅲ和Ⅳ型狼疮性肾炎使用吗替麦考酚酯方案、静脉注射环磷酰胺或多靶点方案作为初始诱导治疗。狼疮血栓性微血管病伴狼疮性肾炎中肾功能损伤较重者优先选择静脉用环磷酰胺方案作为初始诱导［36］。

根据队列研究的系统评价，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）推荐低剂量环磷酰胺静脉给药（或吗替麦考酚酯）用于系统性红斑狼疮相关性肾病的诱导治疗。肾衰竭高风险患者（肾小球滤过率降低、组织学明确存在纤维新月体或纤维蛋白样坏死、肾小管萎缩/间质纤维化）可考虑使用大剂量环磷酰胺方案。根据随机对照研究的系统评价，推荐使用硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯作为维持治疗［37］。

美国风湿病学会推荐使用吗替麦考酚酯或静脉用环磷酰胺，联合糖皮质激素用于Ⅲ型、Ⅳ型或Ⅳ/Ⅴ型合并细胞新月体狼疮性肾炎诱导治疗的一线治疗，但在单纯性Ⅴ型狼疮性肾炎的诱导治疗中，不推荐环磷酰胺作为一线诱导药物［38］。

25.用于治疗儿童严重、难治性或对其他改变病情抗风湿药有禁忌的幼年型特发性关节炎（JIA）

Micromedex推荐等级：Class Ⅲ，一些情况下推荐使用。

摘要：标准治疗（包括生物制剂）失败的患者可选用其他非生物类抗风湿药（例如环孢素和他克莫司）和细胞毒性药物（例如环磷酰胺）。口服和静脉用环磷酰胺、依托泊苷、苯丁酸氮芥和硫唑嘌呤治疗JIA的效果不定。只有环磷酰胺和依托泊苷是真正用到的细胞毒性药物。在生物制剂问世前，环磷酰胺已用于治疗少数重度难治性JIA患儿，一项小型研究显示该药可带来患者病情的持续改善。细胞毒性药物一般仅用于使用各种低毒性药物（例如，以IL-1和IL-6抑制剂为代表的生物制剂）后病情仍进展的儿童。细胞毒性药物也用于治疗JIA并发症，包括巨噬细胞活化综合征（MAS）、肺高压和间质性肺疾病。此类药物可能会造成白细胞减少、感染、不孕/不育和后续肿瘤性疾病，因此不常使用［39-40］。

26.用于治疗高风险的妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）

Micromedex推荐等级：Class Ⅲ，一些情况下推荐使用。

摘要：高危GTN患者可能会对单一药物化疗产生耐药性。因此，对这类患者常常使用多药联合方案治疗。首选的方案是依托泊苷+甲氨蝶呤（MTX）+放线菌素D（ACTD），与环磷酰胺+长春新碱交替使用（即EMA-CO方案），该方案对患者的完全缓解率为71%～78%，长期生存率为85%～94%。EMA-CO方案的组成如下：依托泊苷（第1日和第2日，每日100mg/m2，静脉给药，持续30分钟）、MTX（第1日，单次快速给药100mg/m2，然后200mg/m2静脉给药，持续12小时）、ACTD（第1日和第2日，每日单次静脉快速给药，一次0.5mg）、亚叶酸钙（在MTX开始给药24小时后开始给予，一次15mg，口服，每12小时1次，共4次）、环磷酰胺（第8日，600mg/m2，静脉给药）、长春新碱（第8日，1mg/m2，静脉给药）［41］。

27.用于治疗软组织肉瘤

Micromedex推荐等级：Class Ⅲ，一些情况下推荐使用。

摘要：《中国临床肿瘤学会（CSCO）软组织肉瘤诊疗指南2021》推荐环磷酰胺作为联合化疗方案的一部分用于软组织肉瘤的治疗。如VAC方案（长春新碱+放线菌素D+环磷酰胺）用于可切除的非多形性横纹肌肉瘤的治疗（1A，Ⅱ级推荐），或不可切除的低危非多形性横纹肌肉瘤的术前治疗（1A，Ⅰ级推荐）［42］。

28.用于治疗血小板减少症

Micromedex推荐等级：Class Ⅲ，一些情况下推荐使用。

摘要：对于一些单药治疗无效的重度和症状性血小板减少患者，联合用药可能有效。联合治疗的理论依据包括：在长效药物的更持久疗效出现之前需要速效药物更快发挥作用，以及不同药物之间可能会有协同作用，糖皮质激素+环磷酰胺+长春新碱和/或丙卡巴肼，或糖皮质激素+环磷酰胺+依托泊苷是经检验的联合治疗方案［43］。

29.用于治疗寻常型天疱疮

Micromedex推荐等级：Class Ⅲ，一些情况下推荐使用。

摘要：包含环磷酰胺的治疗方案有助于诱导天疱疮缓解和减少患者对全身性糖皮质激素的依赖，常用作全身性糖皮质激素治疗的辅助药物。环磷酰胺能改善天疱疮很可能与该药对B淋巴细胞的抑制作用以及随后自身抗体生成减少有关。环磷酰胺有一系列不良反应，故使用受限，主要用于难治性天疱疮［44］。

环磷酰胺+地塞米松+环磷酰胺的冲击方案治疗天疱疮的成功率较高，具体方案为每月输注地塞米松（一日100mg，连用3日）+环磷酰胺（一日500mg，使用1日）+冲击治疗间期每日口服50mg环磷酰胺［44］。

30.用于自身免疫性脑炎的二线治疗

Micromedex推荐等级：Class Ⅲ，一些情况下推荐使用。

摘要：如果初始治疗后未见临床改善证据，则继续进行二线治疗，包括利妥昔单抗（每周375mg/m2，持续4周；或者每次1g，共2次，间隔2周），环磷酰胺（每月750mg/m2，根据疗效使用4～6个月），或两者联用。

目前发表的关于抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体脑炎治疗和结局的最大规模研究是一项回顾性研究，该研究纳入了577例患者，其中501例患者的治疗作用和结局可以评估。几乎所有患者（94%）都接受了肿瘤切除和一线免疫抑制治疗，包括类固醇、IVIG和/或血浆置换。半数患者在启动一线治疗后4周内病情获得改善，其中97%的患者在24个月随访时结局良好。在启动一线治疗后4周内没有改善的221例患者中，有125例（57%）接受了利妥昔单抗、环磷酰胺或两者联合治疗。相比未接受二线治疗的患者，接受了二线治疗的患者更容易获得良好结局［改良Rankin量表（mRS）评分0～2分；OR 2.7，95%CI：1.2～5.8］。成人和儿童的缓解率相近［45］。

31.与糖皮质激素联用治疗病情较重的原发性中枢神经系统血管炎（PACNS）

Micromedex推荐等级：Class Ⅲ，一些情况下推荐使用。

摘要：对病理检查是肉芽肿性炎症特征（PACNS的典型特征）的活检确诊病例，应采用糖皮质激素和环磷酰胺联合治疗。如果这些药物治疗无效，则应先评估是否为其他疾病，再考虑是否使用其他免疫抑制剂进一步治疗。不耐受环磷酰胺的患者可使用利妥昔单抗。在PACNS的诱导缓解方案中，可每日口服环磷酰胺或间断（通常是每月）静脉给予环磷酰胺。

口服环磷酰胺以1.5～2.0mg/（kg·d）为起始剂量。在这种情况下，必须密切监测白细胞计数并调整环磷酰胺剂量，以避免出现严重的白细胞减少。白细胞计数应该维持在3.5×109/L以上。环磷酰胺的疗程一般是3～6个月［46］。

静脉用环磷酰胺的剂量通常是600～750mg/m2，每月给药1次，一般治疗3～6个月。如果患者明显肾功能不全，则需减少环磷酰胺剂量。对于估计肾小球滤过率小于20ml/min的患者，环磷酰胺剂量不应超过500mg/m2［46］。

32.与糖皮质激素联用治疗获得性血友病A

Micromedex推荐等级：Class Ⅲ，一些情况下推荐使用。

摘要：根据《获得性血友病A诊断与治疗中国指南（2021年版）》，糖皮质激素联合环磷酰胺可作为获得性血友病A免疫抑制剂治疗的一线方案，具体为泼尼松1mg/（kg·d）口服或等效剂量其他类型糖皮质激素口服或静脉给药，疗程一般不超过6周，逐渐减量至停用；环磷酰胺1.5～2.0mg/（kg·d），静脉或口服给药，疗程一般不超过6周。环磷酰胺除上述方案外，亦可200mg隔日1次静脉给药［47］。

对于糖皮质激素单药患者，二线治疗可以加用环磷酰胺或者利妥昔单抗。对于糖皮质激素联合环磷酰胺或者利妥昔单抗患者，二线治疗可换用没有使用过的药物（利妥昔单抗或环磷酰胺）（2B）［47］。

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