第三节　疫苗监管体系的挑战和展望

随着新疫苗研发和应对全球突发传染病的临床需求的提高，以及疫苗临床试验设计的复杂化以及疫苗临床试验实施的国际化，对疫苗监管体系的完善提出了新的挑战。

一、临床试验数据的多元化运用

1.境外临床研究数据

中共中央办公厅、国务院办公厅发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》提出，在境外多中心取得的临床试验数据，符合中国药品医疗器械注册相关要求的，可用于在中国申报注册申请。

随着我国2017年6月19日成为ICH正式成员，2018年6月7日当选ICH管委会成员，药物研发注册增加了国际临床试验数据互认的要求，同时对中国的临床研究技术水平和规范性提出更高要求。为落实相关要求，并加强对接受药品境外临床试验数据工作的指导和规范，国家药品监督管理局（NMPA）组织制定了《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》（2018年第52号），并于2018年7月6日发布。《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》要求境外临床试验数据应支持有效性和安全性评价，药品注册申请人应考虑符合中国药品注册管理要求，在对完整临床试验数据包分析的基础上，对关键临床试验数据进行评价，以确证研究药物的有效性；遵循ICH关于接受国外临床资料的种族影响因素（E5）要求，分析中国亚组与总体人群的一致性，以支持境外临床试验结果外推至中国人群。

为进一步加快境外已上市药品境内上市或仿制进程，解决我国患者对临床迫切需求领域药品的可获得性和可及性，国家药品监督管理局于2020年10月9日发布实施《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》，该指南明确了境外已上市药品境内注册的临床研究和评价技术要求，但其适用范围仅包括了境外已上市的原研化学药品和治疗用生物制品，以及境内外化学药品仿制药，尚未纳入预防用疫苗产品。

对于境外已上市的疫苗产品，如何使用境外临床研究数据，如何基于中国患者获益/风险评估的需要，确定其在境内上市需开展的临床试验技术要求，有待工业界、学术界和监管机构共同研讨明确。

2.真实世界的临床数据

在疫苗研发过程中，对于某些发病率极低或特殊人群接种等情形，常规的临床试验可能难以实施，或需高昂的时间成本，或存在伦理问题，因此近年来如何利用真实世界证据用以评价疫苗的有效性和安全性，成为国内外疫苗研发中日益关注的热点问题。

国家药品监督管理局于2020年1月7日发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，为工业界利用真实世界证据支持药物研发提供科学的指导意见。为进一步指导和规范申办者利用真实世界数据生成真实世界证据支持药物研发，2020年8月27日药品审评中心组织起草发布了《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》，2021年4月15日发布了《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》。

如何评估真实世界数据是否适用于产生真实世界证据，如何通过科学严谨的方法将真实世界数据转化为真实世界证据，依然是目前面临的挑战。一方面，作为真实世界证据基础的真实世界数据，需考虑数据来源、数据标准、数据质量等。另一方面，评价真实世界证据的统计分析方法学也有待进一步规范和验证。

探索和明确真实世界证据的适用范围，走出适合我国加快制药行业加快研发的科学之路，有待行业、学界与监管部门共同积极的探索研究和创新。

二、国际多区域临床试验的实施

药物全球同步研发是一种共享资源的开发模式，可以减少不必要的重复临床试验，缩短区域或国家间上市延迟，提高患者获得新药的可及性。境内申办者为融入国际市场也越来越关注国际多区域临床试验实施的可行性。

为促进药物国际多区域临床研究，国家食品药品监督管理总局在2015年发布了《国际多中心药物临床试验指南（试行）》。但由于2002版/2005版/2007版《药品注册管理办法》明确规定“国家食品药品监督管理局不受理境外申请人提出的尚未在境外注册的预防用疫苗类药物的国际多中心药物临床试验申请”。因此，长期以来，我国实际并不接受疫苗进行国际多区域临床试验。

然而，全球突发的公共卫生事件推动了疫苗国际多区域临床试验的需求，在新冠疫情期间陆续有十余家疫苗企业首次在境外开展了国际多区域临床试验。新冠病毒疫苗研发的经验提示，疫苗临床研发也已日益趋于全球化，研发注册标准与国际接轨。随着《药品注册管理办法》的更新，已完全开放了疫苗国际多区域临床试验，积极探索科学合理的疫苗国际多区域临床试验的模式，遵循ICH E17多区域临床试验计划与设计的一般原则，是顺应疫苗国际化研发的新趋势、新需求。

三、实施新版GCP强化临床试验质量管理

强调质量管理体系，鼓励临床试验信息化系统建设，是新版GCP两个重要特点。“临床试验的质量管理体系应当覆盖临床试验的全过程，重点是受试者保护、试验结果可靠，以及遵守相关法律法规”“临床试验机构的信息化系统具备建立临床试验电子病历条件时，研究者应当首选使用，相应的计算机化系统应当具有完善的权限管理和稽查轨迹，可以追溯至记录的创建者或者修改者，保障所采集的源数据可以溯源”。

为确保临床试验数据的真实、准确、完整和可靠，强化药物临床研究的自律性和规范性，2016年以后国家药品监督管理局修订了《药物临床试验的生物统计学指导原则》（2016年第93号），还同期组织制定了《临床试验数据管理工作技术指南》（2016年第112号）；为规范临床试验电子数据采集技术的应用，促进临床试验电子数据的真实性、完整性、准确性和可靠性，制定了《临床试验的电子数据采集技术指导原则》（2016年第114号）；为加强对药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告工作的指导、规范，提高统计学专业审评的效率和质量，制定了《药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则》（2016年第113号），后三个指导原则也均于2016年7月27日发布实施。

为规范药品注册申请人递交药物临床试验数据及相关资料，配合新修订的药品注册申报资料要求，提高药品审评效率，2020年7月20日国家药品监督管理局药审中心组织制定并发布了《药物临床试验数据递交指导原则（试行）》，其中生物制品自2020年10月1日起实施。

为指导新药临床研发中申办者建立药物临床试验数据监查委员会，规范数据监查委员会的监查活动，促进受试者权益保护和临床试验可靠性，药品审评中心组织制定了《药物临床试验数据监查委员会指导原则（试行）》，2020年9月21日发布并实施。

为了适应近年来临床试验数据管理与统计分析技术与方法的不断发展，配合ICH相关指导原则的落地和实施，药品审评中心组织修订了2016年7月发布的《药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则》，形成了《药物临床试验数据管理与统计分析计划指导原则》，于2021年12月27日发布并施行。

为明确临床试验研究中随机分配设计和实施相关技术要求，药品审评中心组织制定了《药物临床试验随机分配指导原则（试行）》，2022年1月4日发布并施行。

因此，建立临床试验质量管理体系以及新的临床数据采集技术的应用，还需要求申办者/注册申请人进一步提升管理水平，丰富管理方式和运用新技术手段。

四、加强疫苗全生命周期管理与药物警戒

随着首部《疫苗管理法》的颁布，及更新的《药品管理法》以及《药品注册管理办法》的实施，均进一步强调落实疫苗全生命周期管理的要求。全生命周期管理理念对疫苗临床试验登记、临床试验期间的监管，以及疫苗的药物警戒均提出了更高的标准。

《药品管理法》指出“国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制”。根据《药品管理法》和《疫苗管理法》，为规范和指导药品上市许可持有人和药品注册申请人的药物警戒活动，国家药监局制定并于2021年5月13日发布了《药物警戒质量管理规范》，2021年12月1日起正式施行；公告要求持有人和申请人应当积极做好执行《药物警戒质量管理规范》的准备工作，按要求建立并持续完善药物警戒体系，规范开展药物警戒活动；同时要求持有人应当自本公告发布之日起60日内，在国家药品不良反应监测系统中完成信息注册。

药品上市持有人/申请人应当建立药物警戒体系，通过体系的有效运行和维护，监测、识别、评估和控制药品不良反应及其他与用药有关的有害反应；持有人和申请人应当基于药品安全性特征开展药物警戒活动，最大限度地降低药品安全风险，保护和促进公众健康。持有人和申请人应当与医疗机构、药品生产企业、药品经营企业、药物临床试验机构等协同开展药物警戒活动。鼓励持有人和申请人/申办者与科研院所、行业协会等相关方合作，推动药物警戒活动深入开展。

药物警戒体系包括与药物警戒活动相关的机构、人员、制度、资源等要素，并应与持有人/申请人的类型、规模、持有品种的数量及安全性特征等相适应。持有人应当制订药物警戒质量目标，建立质量保证系统，对药物警戒体系及活动进行质量管理，不断提升药物警戒体系运行效能，确保药物警戒活动持续符合相关法律法规要求。持有人/申请人应当以防控风险为目的，将药物警戒的关键活动纳入质量保证系统中。重点考虑：①设置合理的组织机构；②配备满足药物警戒活动所需的人员、设备和资源；③制定符合法律法规要求的管理制度；④制定全面、清晰、可操作的操作规程；⑤建立有效、畅通的疑似药品不良反应信息收集途径；⑥开展符合法律法规要求的报告与处置活动；⑦开展有效的风险信号识别和评估活动；⑧对已识别的风险采取有效的控制措施；⑨确保药物警戒相关文件和记录可获取、可查阅、可追溯。

持有人/申请人应当制订并适时更新药物警戒质量控制指标，控制指标应当贯穿到药物警戒的关键活动中，并分解落实到具体部门和人员，包括但不限于：①药品不良反应报告合规性；②定期安全性更新报告合规性；③信号检测和评价的及时性；④药物警戒体系主文件更新的及时性；⑤药物警戒计划的制订和执行情况；⑥人员培训计划的制订和执行情况。

药品上市持有人应当于取得首个药品批准证明文件后的30日内在国家药品不良反应监测系统中完成信息注册。注册的用户信息和产品信息发生变更的，持有人应当自变更之日起30日内完成更新。

为落实药品上市许可持有人药物警戒主体责任，指导持有人创建和维护药物警戒体系主文件，按照国家药品监督管理局要求，2022年2月25日，国家药品不良反应监测中心制定并发布了《药物警戒体系主文件撰写指南》。

自2012年11月1日起药品审评中心上线的临床试验登记平台不断持续更新；目前，对于SUSAR、DSUR等报告程序已制定并发布，信息化平台逐步完善以满足临床期间的监管需求。

为鼓励新药研发，配合现行的《药品注册管理办法》和《药物警戒质量管理规范》实施，规范申办者/注册申请人报告临床试验期间发生的可疑且非预期严重不良反应，药品审评中心组织制定了《研究者手册中安全性参考信息撰写技术指导原则》，2022年1月4日发布并实施。同期药品审评中心组织制定了《“临床风险管理计划”撰写指导原则（试行）》，于2022年1月6日发布并实施。

五、全面加强疫苗监管能力建设

疫苗是一种具有重大战略的特殊药品，是人类已知的预防和控制传染性疾病的最有效手段，关乎公众健康和国家安全。应对传染病涉及多元主体，且知识、资源、信息高度分散。疫苗研发涉及多专业和多个部门的参与，需要各方彼此帮衬、相互依存，“碎片化”格局主要表现在政策协调和资源共享两方面，不易构建起激励研发的制度体系。由于政府单边行政难以解决所有现实问题，需要通过协同治理激发市场、社会的内生动力，即制度协同更利于提升疫苗监管能力，同时需要逐步建立完备的疫苗监管体系，体现管理创新和现代国家治理能力。

我国经历了2003年非典、2009年甲流等重大的公共卫生事件后，医药卫生体制进入“以人民健康为中心”的范式转变新时期。特别是2015年以后经过进一步深化医药审评审批制度改革，亟需国家卫生健康委员会与药品监管部门等相关多部门的密切合作。

2017年2月8日国务院办公厅出台了《关于进一步加强疫苗流通和预防接种管理工作的意见》，国家卫生健康委员会随后成立了由各相关学术领域27名专家组成的首届国家免疫规划专家咨询委员会（NIAC）和相配套的工作组，致力于决策过程的科学化、规范化，提高决策正当性和公信力：对新疫苗纳入、现有免疫程序优化、非计划免疫疫苗使用指南、免疫服务规范提供决策性建议。2018年8月30日实施的《疫苗流通和预防接种管理条例》（2016年修正）是根据2016年4月23日《国务院关于修改〈疫苗流通和预防接种管理条例〉的决定》修订。

2019年由市场监督管理总局、国家卫生健康委员会和国家药品监督管理局牵头，建立了疫苗管理部际联席会议制度，还包含中宣部、发改委、科技部、工信部、公安部等共13个部委，加强了各监管部门间的合作。《疫苗管理法》的实施，更有利于完善各级疫苗监管权，提升专业监管能力。

我国应对新冠肺炎大流行的多种技术路线疫苗的成功研发，源自研发能力的长期积累，包括与之相关联的药品检验、审评等监管能力进步，充分体现了新型举国体制的运用和创新性监管。新疫苗研发成功案例还有，大流行流感灭活疫苗、甲型H1N1流感病毒裂解疫苗、重组戊型肝炎疫苗、Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗、肠道病毒71型灭活疫苗、重组埃博拉病毒病疫苗、鼻喷冻干流感减毒活疫苗、轮状病毒减毒活疫苗、新型BCG疫苗等。今后我国疫苗供应和监管体系将在新的发展阶段会更加完善。

2021年5月10日国务院办公厅《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》（下面简称《实施意见》）中指出，药品安全事关人民群众身体健康和生命安全。坚持人民至上、生命至上，落实“四个最严”要求，深化审评审批制度改革，持续推进监管创新，加强监管队伍建设，加快建立健全科学、高效、权威的药品监管体系，坚决守住药品安全底线，进一步提升药品监管工作科学化、法治化、国际化、现代化水平，推动我国从制药大国向制药强国跨越，更好满足人民群众对药品安全的需求。《实施意见》中明确六个方面18项重点工作。具体：

（1）完善法规和标准体系建设。加快制修订配套法规规章，及时清理完善规范性文件，有序推进技术指南制修订。加快完善政府主导、企业主体、社会参与的标准工作机制。加强标准信息化建设，提高公共标准服务水平。

（2）提高审评能力，优化审评机制。优化中药和生物制品（疫苗）等审评检查机构设置，优化应急和创新药品医疗器械研审联动工作机制，鼓励新技术应用和新产品研发。

（3）完善检查执法体系和办案机制，强化部门协同。加快构建有效满足各级药品监管工作需求的检查员队伍体系，建立检查力量统一调派机制。强化国家、省、市、县四级负责药品监管的部门在药品全生命周期监管上的协同，形成药品监管工作全国一盘棋格局。

（4）提高检验检测能力，完善应急管理体系。完善科学权威的药品、医疗器械和化妆品检验检测体系，推进省级药品检验检测机构的批签发能力建设，加强不良反应（事件）监测体系建设和各级不良反应监测机构能力建设。强调要完善各级人民政府药品安全事件应急预案，健全应急管理机制。强化应对突发重特大公共卫生事件中检验检测、体系核查、审评审批、监测评价等工作的统一指挥与协调。强化应急关键技术研发。

（5）完善信息化追溯体系，提升“互联网+药品监管”应用服务水平。构建全国药品追溯协同平台，实现药品全生命周期追溯，逐步实施医疗器械唯一标识。加强药品、医疗器械和化妆品监管大数据应用，推进监管和产业数字化升级。推动工业互联网在疫苗、血液制品、特殊药品等监管领域的融合应用，推进审评审批和证照管理数字化、网络化，推进网络监测系统建设。

（6）实施中国药品监管科学行动计划，提升监管队伍素质和监管国际化水平。建立药品监管科学研究基地，加快推进监管新工具、新标准、新方法研究和应用。强化专业监管要求，加强对监管人员培训和实训。深入参与国际监管协调机制，推动实现监管互认，推动京津冀、粤港澳大湾区、长三角等区域监管能力率先达到国际先进水平。

《实施意见》强调，要加强组织领导、完善治理机制、强化政策保障、优化人事管理、激励担当作为，全面加强药品监管能力建设，更好保护和促进人民群众身体健康。

（邵　杰　杨　焕）