第三节　甲状腺生理

甲状腺是人体最大的内分泌腺，由许多大小不等的单层上皮细胞围成的腺泡组成。腺泡上皮细胞是甲状腺激素合成与释放的部位，可以分泌大量胶质，而胶质的主要成分是含有甲状腺激素的甲状腺球蛋白。因此，胶质是甲状腺激素的储存库。甲状腺激素也是体内唯一在细胞外储存的内分泌激素，其在机体生长、分化、产热等方面具有重要的调节作用。

一、甲状腺激素的合成与分泌

甲状腺激素（TH）是酪氨酸的碘化物，主要有两种：一种是四碘甲状腺原氨酸（tetraiodothyronine，T4），又称甲状腺素（thyroxin）；另一种为三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）。另外，甲状腺也可以合成极少的反式三碘甲状腺原氨酸（reverse triiodothyronine），即反T3（reverse T3，rT3），不具有甲状腺激素的生物活性。

甲状腺激素合成的主要原料是碘和甲状腺球蛋白（Tg）。碘是人体必需的微量元素。甲状腺的含碘量为8 000μg，主要来源于食物，食物中的无机碘易溶于水形成碘离子被消化道吸收。人每天从食物中摄取碘100~200μg，其中约1/3进入甲状腺，约占全身总碘量的90%。因此，甲状腺与碘代谢的关系极为密切。甲状腺球蛋白由腺泡上皮细胞分泌，其酪氨酸残基碘化后合成甲状腺激素。

甲状腺激素的合成过程主要如下。

1.甲状腺腺泡聚碘

碘的转运是甲状腺激素合成的第一个重要环节。由肠道吸收的碘以I-形式存在于血液中，浓度为250μg/L，而甲状腺内I-浓度比血液中高20~25倍，且甲状腺上皮细胞的静息电位为-50mV，因此聚碘过程是逆电化学梯度的主动转运过程。然后，碘再顺电化学梯度经细胞顶端膜进入腺泡腔。

2.碘的活化

是取代酪氨酸残基上氢原子的先决条件。这一过程在腺泡上皮细胞顶端膜的微绒毛与腺泡腔交界处进行。摄入腺泡上皮的I-在过氧化物酶的催化下而活化。

3.酪氨酸碘化与甲状腺激素合成

活化后的I-进入滤泡腔，与甲状腺球蛋白结构中的酪氨酸残基结合，形成碘化的甲状腺球蛋白。甲状腺球蛋白酪氨酸残基上的氢原子可被碘原子取代或碘化，生成一碘酪氨酸残基（monoiodotyrosine，MIT）和二碘酪氨酸残基（diiodotyrosine，DIT）。2分子DIT偶联成四碘甲状腺原氨酸（T4），1分子MIT与1分子DIT偶联形成三碘甲状腺原氨酸（T3），还能合成少量rT3。

在甲状腺激素合成的过程中，甲状腺过氧化物酶直接参与碘的活化、酪氨酸的碘化以及偶联等多个环节，并起催化作用，其合成与活性受促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）调节。硫氧嘧啶与硫脲类药物可抑制TPO活性，使甲状腺激素合成减少，在临床上可用于治疗甲状腺功能亢进。

4.甲状腺激素的贮存、释放、转运与代谢

（1）贮存：

甲状腺激素在腺泡腔内以胶质的形式贮存。其特点有二：一是贮存于细胞外；二是贮存量大，可供机体利用50~120d，在体内各种激素贮存量上居首位。因此，应用抗甲状腺药物时，用药时间需要较长才能起效。

甲状腺球蛋白是酪氨酸碘化和偶联的场所。在一个甲状腺球蛋白分子上，T4与T3之比为20:1。当甲状腺内碘化活动增强时，由于DIT含量增加，T4含量增加；反之，碘不足时，MIT含量增加，T3含量增加。

（2）释放：

当甲状腺受到TSH刺激后，腺泡细胞顶端即活跃起来，伸出伪足，将已合成好的甲状腺球蛋白胶质通过吞饮作用吞入腺细胞内，随即与溶酶体融合而形成吞噬体，后者与溶酶体融合，Tg被水解，释放T3、T4进入血液，水解下来的MIT和DIT在甲状腺上皮细胞胞质中碘化酪氨酸脱碘酶的作用下迅速脱碘，供重新利用。该酶对T3、T4无作用，T3和T4可迅速进入血液循环。已经脱去T3、T4、MIT和DIT的甲状腺球蛋白则被溶酶体中的蛋白水解酶水解。T3的量虽远较T4为少，但T3与蛋白结合较松，易分离，且其活性较强，起效迅速。因此，其生理作用较T4高4~5倍。

（3）转运：

T3、T4释放入血后，99%以上与血浆中的甲状腺素结合球蛋白（thyroxine binding globulin，TBG）、甲状腺结合前白蛋白及白蛋白结合，以游离形式存在的占极少数。只有游离型的甲状腺激素才能进入靶组织细胞，发挥生物学作用，结合型的甲状腺激素没有生物活性。两者可以相互转化，保持动态平衡。其中T4主要与甲状腺球蛋白结合，T3与各种蛋白的亲和力小得多，所以主要以游离形式存在。

（4）代谢：

血浆中T4的半衰期约为7d，T3的半衰期约为1.5d。肝、肾、垂体及骨骼肌是甲状腺激素降解的主要部位。脱碘是T4和T3降解的主要方式。80%的T4在外周组织脱碘酶的作用下生成T3和rT3，成为血液中T3的主要来源。其余15%~20%的T4和T3在肝脏内降解，形成葡糖醛酸或硫酸盐代谢产物，随胆汁排入消化道，经粪便排出体外。

二、甲状腺相关激素

1.甲状腺素和游离甲状腺素

甲状腺素是一种含碘的甲状腺原氨酸，四碘甲状腺原氨酸（T4）以两种形式存在：一种是与甲状腺素结合球蛋白（TBG）结合，称为结合型甲状腺素；另一种是以游离状态存在的甲状腺素，称为游离型甲状腺素（free thyroxine，FT4）。两者可以相互转化，结合型与游离型总称为血清总甲状腺素（total T4，TT4）。T4不能进入外周组织细胞，只有转变为FT4后才可进入细胞中发挥其生理功能，故测定FT4比TT4更有意义。但是，在生理情况下，几乎所有T4都呈结合型，而FT4含量甚少。TSH刺激甲状腺分泌T4，T4又反馈抑制TSH释放。

2.三碘甲状腺原氨酸和游离三碘甲状腺原氨酸

T4经脱碘后转变为T3。T3以两种形式存在：一种是与TBG结合，为结合型T3；另一种呈游离状态，为游离型T3（free triiodothyronine，FT3）。两型可互相转化，结合型T3与游离型T3之和为总T3（total T3，TT3）。T3不能进入外周组织细胞，只有转化为FT3后才可进入细胞，发挥其生理功能，因此测定FT3比测定TT3更有意义。但是，生理情况下，T3主要以结合型T3为主，FT3含量甚少。TSH刺激甲状腺分泌T3，T3反馈抑制TSH释放。

3.rT3测定

人体有少量的T4经过5’脱碘酶作用生成rT3。生理情况下，rT3在血中含量甚少，生物活性也低；病理情况下，T4转为T3受阻，而转为rT3的量增多。

4.促甲状腺激素（TSH）

是由腺垂体产生的主要激素之一，受下丘脑的促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）刺激而释放，是一种糖蛋白，由211个氨基酸组成，糖类约占整个分子的15%。整个分子由2条肽链——α链和β链组成。其释放呈脉冲式，每2~4h出现一次波动。TSH可以促进甲状腺合成、分泌甲状腺激素，是调节甲状腺功能的主要激素，其水平的高低能反映垂体分泌促甲状腺激素的多少。TSH测定是评价下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的重要手段。

三、甲状腺相关自身抗体

1.TSH受体抗体（TSH receptor antibody，TRAb）

分为3种类型：甲状腺刺激性抗体（thyroid stimulating antibody，TSAb）、甲状腺刺激阻断性抗体（thyroid stimulation blocking antibody，TSBAb）、甲状腺生长免疫球蛋白（thyroid growth immunoglobulins，TGI）。其中，TSAb与TSH受体结合产生类似于TSH的效应，引起甲状腺增生及甲状腺激素产生和分泌过多，被认为是毒性弥漫性甲状腺肿[又称格雷夫斯病（Graves disease，GD）]主要的直接致病原因。95%未经治疗的格雷夫斯病患者TSAb阳性；母体的TSAb可通过胎盘，导致胎儿或新生儿发生甲状腺功能亢进。TSAb与TSH受体结合可阻断TSH与受体结合，抑制甲状腺增生和甲状腺激素产生。格雷夫斯病患者可有刺激性和阻断性两种抗体并存，其甲状腺功能取决于何种抗体占优势。TGI与TSH受体结合，其生物学效应与TSAb不同，仅刺激甲状腺细胞增生，不引起甲状腺功能亢进。

2.甲状腺球蛋白抗体（thyroxine binding globulin antibody，TgAb）

是一种由4个亚基构成的酸性糖蛋白，存在于血清中，其可特异性地与70%~75%的T3和T4结合，起运输T3、T4至靶细胞的作用，是一组针对甲状腺球蛋白不同抗原（antigen，Ag）决定簇的多克隆抗体。TgAb是自身免疫性甲状腺疾病中第一个被认识的自身抗体。一般认为，TgAb对甲状腺无损伤作用。临床上，TgAb用于自身免疫性疾病的诊断，并可作为血清Tg测定的辅助检查指标，判断Tg水平的假性增高或降低。

3.甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）

是甲状腺激素合成过程中的关键酶，参与碘氧化、酪氨酸碘化及碘化酪氨酸偶联等过程。TPOAb是甲状腺微粒体抗体（thyroid microsome anti-body，TMAb）的主要成分，是一组针对不同抗原决定簇的多克隆抗体，能够通过激活补体、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用和致敏T细胞杀伤作用引起甲状腺滤泡损伤，引起甲状腺功能减退。临床上，TPOAb主要用于诊断自身免疫性甲状腺疾病。

4.Na+/I-同向转运体（Na+/I-symporter，NIS）

是甲状腺的特异蛋白质之一，参与甲状腺对碘的主动摄取，而碘的主动摄取是甲状腺激素合成的第一步。位于甲状腺滤泡细胞基底膜，介导血浆中的I-逆电化学梯度转运入甲状腺。NIS在甲状腺的表达受多种机制调控，在乳腺、胎盘等甲状腺外组织也有表达。NIS与多种甲状腺疾病如先天性甲状腺功能减退、自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺癌的发病机制有关。

四、甲状腺相关肿瘤标志物

1.甲状腺球蛋白（Tg）

是甲状腺滤泡上皮细胞分泌的大分子糖蛋白，绝大多数由甲状腺细胞合成并释放进入甲状腺滤泡的残腔中。TSH、甲状腺体内碘缺乏和甲状腺刺激性免疫球蛋白等因素可刺激其产生。对于先天性甲状腺功能减退患者，检测Tg可鉴别甲状腺完全缺损、甲状腺发育不全。Tg也被认为是甲状腺体形完整性的特殊标志物，是分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）的肿瘤标志物，可作为DTC患者治疗后随访的重要参考指标，也可用于鉴别亚急性甲状腺炎和假的甲状腺毒症。

目前，检测Tg的方法主要有放射免疫分析法（radio immuno assay，RIA）和免疫放射分析法（immuno radiometric assay，IRMA）两大类。RIA的原理是标记抗原（Ag*）和非标记抗原（Ag）或待测物与特异性抗体（antibody，Ab）进行竞争结合，灵敏度最高可达10mol/L。IRMA是以标记过量抗体与被测抗原或被测物的非竞争结合为基础的方法，灵敏度更高。

2.降钙素（CT）

由甲状腺的滤泡细胞产生和分泌。CT由32个氨基酸组成，主要生理功能是通过抑制骨组织释放钙来降低血钙水平。此外，CT也可以抑制肾小管对钙、磷的重吸收，使尿钙、尿磷增加。降钙素的分泌受血清钙的浓度影响：血钙浓度增高时，CT分泌增加；反之，分泌减少。

五、甲状腺激素的临床应用

血清甲状腺激素和TSH联合应用，可以判断甲状腺功能紊乱的原因，协助制订有效的治疗方案。

1.甲状腺激素升高伴TSH降低，多为甲状腺本身疾病，如弥漫性甲状腺肿、甲状腺腺瘤等引起的原发性甲状腺功能亢进（简称甲亢）。甲状腺激素升高，TSH也升高，多为下丘脑-垂体功能紊乱，如脑垂体腺瘤引起的继发性甲亢。

2.甲状腺激素降低伴TSH升高，多为原发于甲状腺的功能减退，如原发性甲亢治疗过度、慢性甲状腺炎等。血清甲状腺激素降低，TSH也降低，多为下丘脑-垂体功能受损引起的继发性甲减。

六、甲状腺激素的生物学作用

（一）促进生长发育

甲状腺激素是促进机体正常生长发育必不可少的激素，是胎儿与新生儿脑发育的关键激素，与生长激素共同调控幼年期的生长发育。胚胎时期缺碘而导致甲状腺激素合成不足或出生后甲状腺功能减退的婴幼儿，脑发育会有明显障碍，表现为智力低下、身材矮小，称为呆小症。在儿童生长发育过程中，如缺乏甲状腺激素，可影响生长激素发挥正常作用，这可能与甲状腺激素能增强生长激素介质活性及增加骨更新率的作用有关。

（二）调节新陈代谢

1.调控产热效应

是最显著的生物效应。甲状腺激素可提高大多数组织（除脑、脾脏和睾丸等外）的耗氧量和产热量。甲状腺激素可通过增加线粒体的数量和体积，促进解偶联蛋白升高和提高Na+-K+-ATP酶的活性，增强脂肪酸的氧化。这种产热效应的生理意义在于使人体的能量代谢维持在一定水平，调节体温并使之恒定。在胚胎时期，大脑可因甲状腺激素的刺激而增加耗氧率，但出生后大脑就失去这种反应能力。当甲状腺激素分泌过多或过少时，人体不能很好地适应环境温度变化。

2.调节三大物质代谢

（1）糖代谢：

甲状腺激素可加速葡萄糖的吸收，利用与糖原合成及分解提高糖代谢速率，促进肝糖原异生，增强升血糖激素的升糖效应。甲状腺激素升高可增强胰岛素抵抗，升高血糖。T3与T4可同时加强外周组织对糖的利用，降低血糖。因此，甲亢患者餐后血糖升高，很快又降低。

（2）脂代谢：

甲状腺激素可促进脂肪合成与分解，加速脂肪代谢速率。甲状腺激素可增加儿茶酚胺和胰高血糖素对脂肪的分解，使分解速度大于合成速度；促进胆固醇的合成，促进其清除，降低胆固醇。在临床上，甲亢患者总体脂量低，血胆固醇量低于正常，表现为消瘦；相反，甲减患者体脂比例升高。

（3）蛋白质代谢：

正常情况下，甲状腺激素促进DNA转录、信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）形成，促使结构蛋白质、功能蛋白质合成，保持正氮平衡；当甲状腺激素分泌过多时，可抑制蛋白质合成，导致外周组织（主要是骨骼肌）蛋白质分解加速，导致尿酸、尿氮高，出现负氮平衡，表现为肌无力，但这时中枢神经系统兴奋性高，不断传来神经冲动，肌肉受到频繁刺激，出现纤维震颤；甲状腺激素分泌过少时，蛋白质合成障碍，进一步导致组织间蛋白沉积，导致黏液性水肿。

（三）影响器官系统功能

甲状腺激素作用于几乎全身所有组织，大多继发于甲状腺素促进代谢与耗氧过程，因此对各个系统均有影响，其中最主要的是心血管系统及神经系统。

1.心血管系统

生理状态下，甲状腺激素增加心肌细胞膜上β受体的数量和与儿茶酚胺的亲和力，促进心肌细胞肌质网的Ca2+释放，可升高心率，提升心肌收缩能力，促进血管平滑肌舒张，降低舒张压。当甲状腺激素分泌过多时，可导致心悸，心排血量增多，外周阻力降低，脉压增大，血容量升高。反之，当甲状腺激素分泌缺乏时，脉搏、心率、搏出量均降低，心脏增大，血压下降。

2.神经系统

生理状态下，甲状腺激素提升中枢神经系统兴奋性，提升细胞对儿茶酚胺的反应。甲状腺激素分泌过多，会出现紧张、易激动、焦躁、多言多动、喜怒无常、失眠多梦、注意力分散、腱反射增强等；反之，甲状腺激素分泌不足，可导致言行迟钝、记忆力减退、少动嗜睡、腱反射降低、疲惫无力等。

3.其他

甲状腺激素可促进胃肠排空，小肠转化时间缩短、蠕动增加，使得食欲旺盛，易有饥饿感，大便次数增多且呈糊状。甲状腺对肝脏有直接毒性作用，使肝细胞相对缺氧而变性坏死，导致转氨酶增高，甚至出现黄疸。甲状腺激素还可影响生殖功能，对胰岛、甲状旁腺及肾上腺皮质等内分泌腺的分泌都有不同程度的影响。

七、甲状腺功能的调节

甲状腺作为内分泌系统重要的组成部分，间接或直接地接受中枢神经系统的调节，也影响中枢神经系统的活动。除此之外，甲状腺功能还受自身调节及神经免疫调节，从而维持正常的甲状腺功能。

1.下丘脑-腺垂体-甲状腺轴

甲状腺激素的合成和分泌过程受下丘脑、腺垂体所分泌的TSH的调节和控制，而TSH的分泌则受血液中甲状腺激素浓度的影响。当人体内在活动或外部环境发生变化、甲状腺激素的需要量增加（如寒冷者、妊娠期女性、生长发育期的青少年）或甲状腺激素的合成发生障碍（如给予抗甲状腺药物）时，血中甲状腺素的浓度下降，即可刺激腺垂体，引起TSH分泌增加（反馈作用），而使甲状腺合成和分泌甲状腺素的过程加快；当血中甲状腺素的浓度增加到一定程度，其又可反过来抑制TSH的分泌（负反馈作用），使甲状腺合成、分泌甲状腺素的速度减慢。下丘脑-腺垂体-甲状腺通过这种反馈和负反馈作用维持生理动态平衡，调节甲状腺激素水平稳态。

2.甲状腺自身调节

甲状腺内的碘不但参与甲状腺激素的合成和释放，还可以调节甲状腺激素的合成与释放。当甲状腺内碘浓度达到较高水平时，甲状腺内大量的碘和过氧化物酶竞争，抑制过氧化物酶的活性，减少酪氨酸的有机化，抑制甲状腺内激素的合成；甲状腺内超生理剂量的碘能抑制甲状腺滤泡内溶酶体的释放，抑制甲状腺从甲状腺球蛋白上水解，抑制滤泡中甲状腺激素的释放，从而迅速降低血液循环中的甲状腺激素水平，称为碘阻滞效应[又称沃尔夫-柴可夫效应（Wolff-Chaikoff effect）]。若甲状腺内高碘负荷继续维持10~14d或以上，这种效应就会发生逸脱，高碘抑制甲状腺激素合成和释放的作用不再发生。在临床上，使用碘治疗甲亢时应予以注意。

3.神经及免疫调节

甲状腺受交感神经和副交感神经支配。荧光组织化学技术及电镜观察证明，甲状腺腺泡细胞膜上有α和β肾上腺素能受体及M胆碱能受体。电刺激交感神经和副交感神经可分别促进和抑制甲状腺激素的合成和释放。自主神经主要是在内外环境变化引起机体应急反应时对甲状腺的功能起调节作用。此外，一些激素也可以影响垂体TSH的分泌。例如，雌激素、去甲肾上腺素有加强腺垂体促甲状腺激素对垂体促甲状腺激素释放激素的反应，而糖皮质激素、生长激素、生长抑素则减弱此反应。B淋巴细胞合成TRAb，与格雷夫斯病（GD）的发病相关。

（张倩　余飞）