第二节　甲状腺组织胚胎学

本节从甲状腺组织学及胚胎学两方面阐述甲状腺细微结构、胚胎演化及其相关功能，从微观水平、形态生理演变等方面阐明甲状腺生理状态及病理状态下对机体的影响。

一、甲状腺的组织学

（一）甲状腺

甲状腺分左右两叶，中间以峡部相连。甲状腺质地柔软，表面包有薄层结缔组织被膜，被膜中含有血管，被膜伸入甲状腺实质中，在甲状腺内形成菲薄的结缔组织隔将甲状腺分成许多界限不明显的小叶，结缔组织隔内有丰富的血管、淋巴管和神经。甲状腺小叶由滤泡组成，每个小叶含有20~40个滤泡（图1-1-3）。

（二）甲状腺滤泡

甲状腺滤泡（follicle）为甲状腺基本的组织结构，由单层排列的甲状腺滤泡上皮细胞（follicular epithelial cell）构成，其内充满胶状液体的泡状结构。滤泡体积差异较大，滤泡直径为0.02~0.9mm不等，多呈圆形或椭圆形，也可以为不规则形。滤泡壁围成的腔称为滤泡腔，其内充满透明的胶质。胶质实际上是滤泡上皮细胞分泌的甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg），是一种糖蛋白，呈嗜酸性均质状着色，苏木精-伊红（hematoxylin and eosin，HE）染色呈粉红色，染色的深浅与胶质的浓稠程度有关，高碘酸希夫（periodic acid Schiff reaction，PAS）反应呈阳性。滤泡上皮细胞和胶质之间可有浅染的空泡。一般来说，功能活跃的滤泡往往较小，功能不活跃的滤泡往往较大。

甲状腺滤泡上皮细胞简称甲状腺细胞，是甲状腺最主要的细胞类型，可合成和分泌甲状腺素。生理情况下，甲状腺滤泡上皮细胞为立方形，高度约15μm，细胞核呈圆形，染色浅，位于细胞中央。围绕在滤泡周围的细胞内充满胶体，着红色，上皮与胶质之间常见泡状空隙，滤泡上皮细胞的高度随着腺体的功能状态而变化，滤泡上皮细胞的形态和滤泡内胶状液体的量与其功能状态密切相关。当甲状腺功能旺盛时，细胞呈高柱状，可见细胞分裂象，滤泡内胶状液体变少。当甲状腺功能减退时，滤泡上皮细胞呈低扁平状，而胶状液体增加。

滤泡上皮细胞（图1-1-4）可合成和分泌甲状腺激素，电镜下可见典型的分泌含氮类激素细胞的结构特点。胞质内有较丰富的粗面内质网，内质网上附有大量的核糖体，其内储有甲状腺球蛋白的前体物质。线粒体和溶酶体也较多，散在于胞质各处。高尔基复合体位于核上区，其特点是伴有许多小泡，其内容物是进一步合成的甲状腺球蛋白前体物质。一些较大的泡，其内容物和胶质很相近。顶部胞质内有电子密度中等、体积较小的分泌颗粒，直径为150~200nm；还有电子密度低、体积较大的胶质小泡（vacuole），直径约1 000nm。分泌颗粒来源于高尔基体的小泡，其内容物（即甲状腺球蛋白）以胞吐方式排放到滤泡腔内贮存。滤泡上皮细胞能从血中摄取I-，后者经过氧化物酶的作用而活化，再进入滤泡腔与甲状腺球蛋白结合，形成碘化甲状腺球蛋白。滤泡上皮细胞的游离面（即腔面或滤泡面）含有微绒毛。微绒毛伸向滤泡腔的边缘，长约350nm，由两层膜组成，其中夹有细胞质。胶质通过胞饮作用被摄入细胞内，在细胞顶部形成较大的胶质小泡。胶质小泡逐渐向溶酶体靠近，最后与溶酶体融合，小泡内的甲状腺球蛋白被水解酶分解，形成甲状腺激素。

滤泡上皮细胞周围有完整的基底膜、少量结缔组织和丰富的有孔毛细血管。基底膜介于滤泡细胞与微血管之间，由黏多糖组成，共有3层。内层与滤泡上皮细胞底部的细胞膜相接，外层与微血管内皮相接，内、外层之间为一亮的区域。微血管内皮细胞有的部位极薄，形成直径约45nm的小孔，使得血浆与基底膜直接接触，有利于物质的自由扩散。

甲状腺滤泡上皮细胞的生理特点是将合成的激素释放出来，储存在滤泡腔内（而不像其他内分泌细胞将合成的激素储存在细胞内），分泌时再由滤泡腔吸收胶质加以分解，然后将甲状腺激素释放入血。滤泡上皮细胞的超微结构特征也反映了这种生理特点。

甲状腺素的主要作用是加快全身细胞利用氧的效能，加速蛋白质、碳水化合物和脂肪的分解，全面增强人体的代谢，增加热量产生；促进人体的生长发育，主要在出生后影响脑和长骨。相关内容将在“甲状腺生理”部分进一步阐述。

甲状腺恶性肿瘤中最常见的是甲状腺癌，极少数为恶性淋巴瘤（图1-1-5）及转移瘤。甲状腺癌占全身恶性肿瘤的1%。除髓样癌外，绝大部分甲状腺癌起源于滤泡上皮细胞。最常见的甲状腺乳头状癌，镜下表现为：乳头分支多，乳头中心有纤维血管间质（真乳头），间质内常见呈同心圆状的钙化小体（即砂粒体），乳头上皮可呈单层或多层，核染色质少，常呈透明或毛玻璃状，无核仁（图1-1-6）。

（三）滤泡旁细胞

除甲状腺滤泡上皮细胞外，甲状腺还含有另一种内分泌细胞，即滤泡旁细胞（parafollicular cell）。滤泡旁细胞常成群分布，位于甲状腺滤泡之间和滤泡上皮细胞之间。细胞较大，HE染色切片中胞质着色较淡，也称为明亮细胞（clear cell），简称C细胞。滤泡旁细胞富含分泌颗粒，于镀银染色切片可见其胞质内有黑色的嗜银分泌颗粒，因此又称为基底部含颗粒细胞。

电镜下，滤泡上皮内的滤泡旁细胞一般为卵圆形，其长轴与基底膜平行。有一层薄的滤泡上皮细胞胞质将滤泡旁细胞和滤泡腔内胶质隔开，使滤泡旁细胞不与滤泡腔相接。滤泡旁细胞内有许多被薄膜包绕的致密分泌颗粒，以胞吐方式释放分泌颗粒内的降钙素（calcitonin，CT）。降钙素能促进成骨细胞活动，使骨盐沉着于类骨质，并抑制胃肠道和肾小管吸收Ca2+，使血钙浓度降低；注射钙剂使血钙升高时，分泌颗粒即明显减少。

滤泡旁细胞属于产生多肽激素的胺前体摄取与脱羧（amine precursor uptake and decarboxylation，APUD）细胞系统。此类细胞都起源于神经嵴，有一些共同的组织化学特征，可摄取具生物活性胺类的前体物质[如3，4-二羟基苯丙氨酸（多巴）、5-羟色胺酸]，并能在细胞内将前体物质进行脱羧，形成胺类。甲状腺髓样癌发生于滤泡旁细胞，可分泌降钙素。电镜下（图1-1-7）可见细胞排列呈巢状或束状，无乳头或滤泡结构，其间质内有淀粉样沉着，呈未分化状，恶性程度中等，可有颈淋巴结转移和血运转移。髓样癌除有颈部肿块外，由于肿瘤产生5-羟色胺和降钙素，患者可出现腹泻、心悸、面色潮红和血钙降低等症状。对合并家族史者，应注意多发性内分泌肿瘤综合征Ⅱ型（multiple endocrine neoplasia typeⅡ，MEN-Ⅱ）的可能。

APUD细胞系除滤泡旁细胞外，还包括胰岛的A细胞和B细胞、腺垂体分泌促肾上腺皮质激素的细胞、垂体中叶分泌促黑素细胞激素的细胞、胃分泌促胃液素的细胞等。

二、甲状腺的胚胎学

甲状腺起源于内胚层，是胚胎发育中最早出现的内分泌腺，甲状腺由甲状腺滤泡和C细胞组成。滤泡细胞起源于内胚层的甲状腺原基。人胚第3周时，胚胎形成纵行管道（即原肠），又分前肠、中肠、后肠。前肠继续分化成咽至十二指肠胆总管开口以上的消化管，颌下腺、舌下腺、肝、胆道、胰腺，喉以下的呼吸道，以及胸腺、甲状腺、甲状旁腺等。甲状腺起源于联合突和奇结节之间的内胚层组织增生。人胚第3周，相当于大鼠胚胎期第8~8.5天。从大鼠模型研究得知，原始肠管在各种信号分子（称为转录因子）的作用下，最终分化产生各器官的原基，包括甲状腺原基。胚胎期第12~12.5天，甲状腺芽继续向下迁移、膨大，甲状腺滤泡细胞开始定向、分化、成熟。目前研究发现，滤泡细胞是由前肠分化而来的，故内胚层前肠细胞被认为是滤泡细胞的前体。大约在人类胚胎期第10周，滤泡前体细胞完成了分化，成为有功能的成熟细胞；大约在人类胚胎第10~11周，甲状腺器官完成最后的滤泡增殖、膨胀，形成成熟的甲状腺。

如果胚胎期发育不正常，可引起甲状腺位置异常，即甲状腺出现于颈前部以外的地方，称为异位甲状腺（ectopic thyroid）。如果甲状腺部分或全部未下降而停留在舌咽部，即形成舌甲状腺（lingual thyroid）。舌甲状腺为最常见的异位甲状腺，约占异位甲状腺的90%。如果甲状腺位于胸骨后，则称为胸骨后甲状腺（retrosternal thyroid）。在正常甲状腺部位有甲状腺，同时存在异位甲状腺，此异位甲状腺称为副甲状腺（accessory thyroid）。如果正常甲状腺部位无甲状腺，则异位的甲状腺称为迷走甲状腺。人类的迷走甲状腺可上起舌部，下达横膈。关于甲状腺发育的分子机制研究近年进展迅速。目前虽不清楚甲状腺原基的形成机制，但对原基形成后的发育机制已有所了解。

先天性甲状腺功能减退（简称甲减）是由不同原因引起的胚胎期甲状腺发育和功能异常，造成甲状腺激素分泌不足的一组综合症状。甲状腺形态和功能的发育是在各种基因或转录因子参与下完成的。下面介绍相关的几个重要基因。

1.叉头框（forkhead box，FOX）

又称甲状腺转录因子2（thyroid transcription factor 2，TTF2），是一类从酵母到人类都广泛存在的转录因子，其功能对胚胎正常发育至关重要。FOX基因家族中的FOXE1基因在大鼠胚胎广泛表达，在甲状腺原基、原咽内胚层外层，咽弓和拉特克囊、甲状腺滤泡、舌、会厌、上颚、食管、鼻后腔，毛发等处广泛表达。FOXE1在甲状腺芽被成对盒基因8（pair box gene 8，Pax8）轻微调节，通过Forkhead区域识别并结合脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA），且能识别和结合于甲状腺球蛋白（Tg）、甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）启动子DNA序列的甲状腺特异性核蛋白，进而调节转录活性。TTF2基因缺陷表现为先天性甲减伴腭裂，表明在人类甲状腺发育过程中TTF2基因也十分重要。在大鼠胚胎期11~11.5d，正常的甲状腺基与主动脉弓相靠近。此时FOXE1缺失会导致甲状腺迁移障碍，甲状腺靠近咽部，以一团细胞形式出现，到胚胎15.5d变得更明显，如甲状腺发育不全，表现为甲状腺异位或甲状腺芽自身缺失。这提示FOXE1不仅跟滤泡细胞存活有关，还与甲状腺滤泡细胞前体移动有关。FOXE1、Hbex、TTF2、Pax8这4个转录因子共同表达是分化的甲状腺滤泡细胞和前体的特异性标志，与甲状腺发育密切相关。如果缺乏Hbex、NKX2-1、Pax8、FOXE1这4个对滤泡细胞前体生存起重要作用的基因，虽然能形成甲状腺芽，但是甲状腺最终形态是严重受损的。FOXE1在人类胚胎期33d才出现。有别于其他因子的是，FOXE1还负责迁移功能。甲状腺滤泡细胞起源于甲状腺原基。哺乳类动物原肠胚形成末期，内胚层转化为原始肠管，在各种基因和因子的作用下，形成各器官的原基（包括甲状腺原基）。经过滤泡细胞成熟分化后，甲状腺原基开始迁移到舌下部位。FOXE1与甲状腺发育前体的迁移密切相关。只有FOXE1转录因子出现后，甲状腺芽才开始迁移，因此FOXE1可能是控制迁移的关键分子。

2.成对盒基因8（Pax8）

也是一种重要的参与甲状腺早期发育的基因。Pax8-/-小鼠的甲状腺没有滤泡结构及滤泡上皮细胞，不过其滤泡旁细胞不受影响。如不给予甲状腺激素，此种小鼠常于出生后2~3周死于甲减。进一步的研究显示，同Titf 1/Nkx2-1-/-小鼠一样，Pax8-/-小鼠亦可出现甲状腺原基，但甲状腺原基不能继续发育为甲状腺。

3.生长因子超家族

又称成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）家族。人的FGF家族共有22个成员：FGF1~FGF23中缺少FGF15（人FGF19和小鼠FGF15同源）。其中，FGF3~FGF8、FGF10、FGF21~FGF23含有氨基末端信号肽，容易从细胞中分泌；FGF9、FGF16、FGF20缺少明显的氨基末端信号肽，但仍然能从细胞分泌；FGF1、FGF2缺少信号序列，不能被分泌。FGF11~FGF14没有FGFR活性，FGF19、FGF21、FGF23的FGFR活性很低。成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptors，FGFRs）是一类穿膜的酪氨酸激酶受体，FGFRs介导FGFs信号传递到细胞质中。目前研究发现，FGFRs有4种独立编码的受体：R1、R2、R3、R4，它们之间有55%~72%的氨基酸一致性。

FGF调节原肠的发育，调节胚胎前后肠的形成。哺乳类动物原肠胚形成末期，内胚层转化为原始肠管，此后，在信号分子和特殊转化因子作用下，原始肠管开始沿着它的前后轴发育。其包含两种胚胎性组织：上皮和间充质。外胚层和内胚层基本上分化为上皮，中胚层分化为间充质。甲状腺原基来源于原肠的内胚层，人类妊娠3~4周即可见明显的甲状腺原基，原基发育后，甲状腺滤泡开始分化成熟。FGF在调节间充质上起主要作用。间充质进一步分化为结缔组织等。间充质是胚胎的原始中胚层组织，其互相连接成网，在细胞间充满胶状的细胞间质。最终，上皮和间充质继续分化成各器官的原基。因此，FGF基因的功能发生在原基形成前后，可能与其他器官相近，一旦发生突变，可能严重影响甲状腺的发育，甚至不能形成甲状腺细胞。这表明，FGF对胚胎甲状腺发育的影响可能发生在影响甲状腺原基形成前后。

4.同源盒基因3（homeobox A3，Hoxa3）

为Hox家族成员，可能与甲状腺晚期发育有关。Hoxa3-/-小鼠的甲状腺表型不稳定，可有峡部缺如、滤泡细胞数量减少、一叶缺如或萎缩。除甲状腺发育异常外，Hoxa3-/-小鼠还有胸腺和甲状旁腺缺如。Hoxa3-/-小鼠还出现终腮体发育和迁移障碍，以致终腮体不能与甲状腺原基融合，使得甲状腺内的滤泡旁细胞数量减少，甚至缺如。有人认为，Hoxa3本身在甲状腺的发育中不起什么作用，但它影响终腮体的发育和迁移，从而间接影响甲状腺的发育。

5.促甲状腺激素受体（thyroid-stimulating hormone receptor，TSHR）

是糖蛋白激素受体家族成员，编码在甲状腺滤泡细胞底外侧膜上，由765个氨基酸组成，为编码甲状腺滤泡细胞表面的跨膜受体。TSHR对胎儿正常甲状腺形态发育、分化起着重要作用，可能也参与甲状腺的晚期发育。敲除Tshr基因的TSHR-/-小鼠和带有TSHR基因失活性突变的TSHRhyt/hyt小鼠在出生时甲状腺的大小和结构并不受影响，但甲状腺过氧化物酶基因和钠碘同向转运体基因的表达显著降低，而且成年后会出现甲状腺萎缩。