第一节　化学原料药制备工艺研究的评价

近年来，药品质量控制理念正逐渐发生转变，最初阶段是“检验控制质量”，强调通过最终产品的检验来控制质量，仅重视质量标准的研究，早期法规中将仿制药称为“已有国家标准品种”就是这种质量控制理念的一种体现；第二阶段是“生产控制质量”，强调药品质量是通过生产过程控制来实现的，研发中既重视质量标准，同时也重视工艺研究；第三阶段是“质量源于设计（quality by design，QbD）”，强调药品质量是通过良好的设计而生产出来的，研发中重视对产品和生产工艺更全面的了解，这是当前药品质量控制的发展趋势。目前，国内的药品研发虽然与“质量源于设计”还有一定的差距，但“好的药品是生产出来的，不是检验出来的”这一观念已成为业界广泛接受的共识，基于该理念，药学研发和评价的侧重点已从多年前的质量标准研究逐步转移到对制备工艺的研究及评价，并通过工艺验证来确保制备工艺可持续、稳定地生产出符合预期质量属性的产品。

ICH指导原则《Q8（R2）：药品研发》中指出，药学研发的目的在于设计一个高质量的产品，以及能持续生产出符合预期质量特性产品的生产工艺，从药品研发和生产经验中获取的信息和知识是建立设计空间、质量标准、生产控制的科学依据。原料药生产工艺研发的目的就是建立一个能够持续生产出符合预期质量属性产品的商业化的生产工艺，应始终围绕这一目标来开展原料药的工艺开发。原料药的制备工艺研究是一个复杂的过程，不同类型的原料药（如多肽、聚合物、混合物等）以及不同类型的工艺（如发酵、提取、固相合成等）都存在很多特殊的情况，但制备工艺研发的一般规律、研发目标是一致的，因此对于原料药制备工艺研究的评价可从以下两个方面着手：拟定制备工艺是否具备商业化大生产的合理可行性、稳定重现性；根据研发过程中获得的信息和知识，以及之前类似产品和工艺的研发经验，综合评价建立的质量控制体系是否能够全面、有效地控制原料药的质量。

所有的研究活动应有科学的规划，并以书面形式妥善记录、审核和归档，以方便研究信息在药品生命周期内的调阅使用，确保研究工作的可重现性，也便于注册申报时相关研究资料的归纳整理。

一、工艺路线设计

良好的制备工艺起始于路线的设计和选择，并在工艺的不断研究和放大中得到完善。此阶段的主要目标是设计选择具有可放大潜质的工艺路线。

对于常规的化学合成原料药，可根据其结构特征，综合考虑起始原料的可获得性、合成步骤的长短、反应收率的高低以及反应条件、后处理、环保要求等因素，初步确定合理的合成路线，通常比较关注对于化学反应选择性、后处理分离纯化方法的设计和选择。类似结构化合物或类似片段化合物的文献报道也是很重要的参考，结合研发团队的既往经验和知识，对拟定合成路线进行综合评估。

经济性、环保性和安全性是工艺设计的一般考虑点。对于经济性，在法规允许下采用适合长度的合成路线，合并反应步骤，提高收率，优化反应条件及后处理、纯化步骤；提高产能，比如加速反应条件（如温度、压力），增大反应浓度，减少溶剂蒸馏时间；某些反应物料可考虑外包策略，保证物料的可获得性；较少废物和处理费用。对于环保性，较少溶剂和试剂的用量，避免多溶剂的混合使用，避免使用低沸点溶剂，避免使用有毒溶剂（如一类溶剂）和试剂，尽可能采用绿色化学把对环境的危害降到最低，例如以水作为反应或精制的溶剂。对于安全性，需注意控制工艺中不稳定放热的反应，如硝化反应在工业化放大生产中多存在较高的风险；了解各反应物料、中间体、副产物等的潜在毒性；避免使用低沸点、低闪点溶剂；避免使用可能会发生爆炸的反应试剂。

药品不同于一般的化工产品，除常规的经济、环保、安全等方面的考虑，在设计阶段还需要从质量源于设计、风险评估等角度进行工艺路线的设计和评价。从质量源于设计的角度，工艺设计阶段就需要结合预期的临床用途、给药途径和剂型、常规质量标准项目等，来充分评估目标原料药产品的质量概况（quality target product profile，QTPP），并从目标产品质量概况和已有的信息，初步获得所研发原料药的关键质量属性（CQA），从而指导产品和工艺的研发。相关的原料药质量属性通常包括杂质（有关物质、残留溶剂、元素杂质、致突变杂质等）、含量、晶型、粒度、稳定性等，尤其应注意与制剂的性能（安全、有效）、可生产性有关的项目。后续随着研究的深入，对产品及工艺的认知不断加深，可以调整这些初步确定的关键质量属性。例如，杂质可能影响药品的安全性，对于多数药物，杂质都是一项重要的关键质量属性，但在药物研发的初期，不可能对杂质谱有充分、全面的认知和研究，需要随着新药研发进程的不断推进，随着对产品和工艺理解的不断深入、杂质检测方法的不断优化，逐渐完善对不同来源、不同类型的各种杂质的研究，并针对性地制订不同的控制策略。

例如，某原料药S先后设计了两条合成路线，经对目标产品质量属性的评估，工艺Ⅰ中存在多个潜在杂质（反应物料、中间体和副产物）被评估具有致突变性，且存在一个高致突变致癌性杂质N-亚硝基物，工艺Ⅱ则仅存在两个含有警示结构的潜在致突变杂质，因此，从产品的质量控制和安全性风险的角度考虑，并综合工艺的经济、环保和安全性，确定采用工艺Ⅱ继续后续的研发工作。

建议以书面的形式对工艺路线的评估情况进行留存，以便在漫长的新药研发过程中进行相关信息和知识的积累、传承。

二、小试打通路线

在设计好工艺路线后，即可进行实验室的小试研究，对设计的路线进行复核或研究，此阶段一般不计较各步的收率、成本等，将各步骤依次实践一遍，得到最终的产品，业内俗称“打通路线”。

质量风险评估贯穿于药物的整个研发过程，随新药研发进程的不断推进，所获得的信息和知识也不断增加，风险评估也需要不断向前推进。风险评估有助于评价、识别对原料药关键质量属性有影响的物料特性、过程控制，从失败的试验结果中获取的知识也同样是有用的。此阶段要根据初步的小试研究结果，进一步评估工艺路线设计的合理性，进一步对工艺风险进行分析，发现该工艺路线的专属风险，评估风险的可能性和影响大小（尤其是对产品CQA的影响），制订计划规避或减小风险，对现有风险的可接受度进行评估，从而更好地制订下一阶段的工艺优化研究方案，明确工艺优化的研究方向。注意对工艺放大的可行性及风险的评估，例如工艺中涉及的设备、安全、环保、原料供应等，对于不适合放大的操作，提前评估更改的可行性。

对于新原料药的研发，小试打通路线还可得到一定量的样品，以便开展初步的临床前药理毒理以及其他一些药学研究工作，如理化性质、制剂、质量等。分析方法的开发等质量研究工作应与工艺研究工作同步开展，此阶段初步建立原料、中间体及成品的分析方法，积累数据。盐基、晶型的筛选也是早期需要开展的一项重要工作，不同盐基、晶型的原料药可能具有不同溶解度、稳定性等理化性质，并可能进一步影响制剂的溶出行为、稳定性等，甚至可能影响制剂的安全性、有效性，一般需要在关键临床前药理毒理试验开展之前确定新原料药的目标盐基、晶型，以免后期阶段盐基/晶型的变更造成安全性、有效性信息的桥接出现问题，延误整个项目的推进。

盐基、晶型的筛选是相互结合的，并非独立的两项研究。一般情况下原型优于盐基，先得到原料药原型的稳态晶型（可能的话），全面评价其各项性质，发现需要解决的问题，例如低溶解性、低生物利用度、结晶性差、多晶型情况复杂、物料特性不理想、稳定性不理想等；为解决原型存在的问题，优先进行盐基的筛选；盐基初筛后，选择有希望的盐基再开展多晶型的筛选，全面评估各晶型的性质并做出选择。

对于盐基的选择，第一类是无摄入量限制的生理性盐基（如Cl-、Na+）、来源于食品的盐基等；第二类是非生理性的，但应用较多且低毒性的；第三类是非生理性的，使用不多，或有一定的生理活性的，如水杨酸、氢溴酸等。盐基将增加原料药的分子量及制剂的载药量，对大剂量的药物可能带来制剂上的困难，因此优选分子量低的盐基。盐基的选择还受给药途径及剂型的影响，例如盐酸利多卡因在水中易溶，其注射液是常用的局麻药、抗心律失常药，但在开发凝胶贴膏剂（也称巴布膏剂）时，盐酸盐透皮能力差，需采用利多卡因游离碱作为原料药。此外，注射剂、皮肤用药要求比较窄的pH范围，也限制了盐基的选择范围。

通常，晶型筛选的主要目的是确定并选择最稳态晶型，而不是改善原料药的各种不良性质（如低溶解性）；还可确定原料药最后精制步骤的结晶溶剂和结晶条件，一般尽量避免使用可以形成溶剂化物的溶剂和条件。对于晶型的选择，一般情况下按优选程度由高到低的顺序依次为：热力学最稳定晶型，水合物，无定型，溶剂化物，热力学亚稳态晶型。在溶解度允许的情况下，优选低能量的热力学最稳定晶型，以减少在生产和储存过程中发生晶型转变的风险。

在有些情况下平衡和取舍也是在所难免的，有时会不得不选择不常用或不稳定的盐基/晶型。例如原料药无法结晶、结晶不完全，或生物利用度太低，且没有其他更好的方法可以解决时，可考虑选择无定型。其中，对于生物利用度太低的情况，一般仍可采用晶态的原料药，在制剂的工艺过程中形成无定型，如固体分散体。

三、工艺优化

通过此阶段的研究工作，不断加深对产品及工艺的认识和理解，将物料属性、工艺参数与原料药的关键质量属性关联起来，初步确定稳定、重现、可放大的生产工艺，并初步制订合适的质量控制策略。质量源于设计、质量风险评估贯穿于整个研发过程，工艺优化阶段要围绕原料药的关键质量属性、制备工艺的可放大性开展相应的研究工作，通过科学的研究手段证明各工艺要素对产品关键质量属性的影响，识别和确定关键物料属性、关键工艺步骤及工艺参数，并制订相应的控制策略。此外，在研发过程中，随着对产品知识的积累、对工艺理解的加深，对原料药关键质量属性的认知也是不断深入和细化的，工艺研发应与质量研究工作相辅相成、穿插并行，要紧密结合分析方法的优化，并相互印证，以避免错误的分析结果对工艺优化实验设计的误判。研究过程的各种决策以及依据应翔实地记录、归档，并进行内部审核，以方便相关工艺知识在后续药品生命周期中的使用。

（一）识别关键物料属性

关键工艺步骤起始原料是工艺优化的起点，要关注起始原料的选择和质量控制这两个重点问题。起始原料的选择也是合理申报工艺步骤长短的问题；质量控制要重点关注起始原料可能引入的杂质、有毒溶剂/试剂、重金属等，杂质分析中应重点关注比较难于清除、可随主成分一同引入后续步骤中的杂质，如EP10收载噻康唑原料药标准中杂质A、B、C均为起始原料2-氯噻吩引入杂质的后续反应产物，见表2-1。关于起始原料的评价将在本章第二节中进一步详细展开。

原料药工艺优化中需要关注的工艺要素还包括：①筛选溶剂、试剂、金属催化剂、辅助物料等；②筛选反应条件，如投料比、加料顺序、加料方式和温度，反应液浓度、pH，反应时间、温度、压力等，中间体是否不经分离直接后续的反应；③考察优化反应后处理方式、分离纯化方法；④结晶工艺等。建议建立合适的检测方法跟踪反应的进程，例如，监测物料是否反应完全，以了解反应的转化率；监测杂质的生成及含量，以指导工艺参数的优化筛选。

通过研究来识别、确定影响产品关键质量属性的工艺步骤，即关键工艺步骤。通常，合成原料药的关键工艺步骤主要有以下内容：关键杂质产生和去除的步骤；引入关键结构片段的步骤，如主要官能团或手性中心；对产品的质量有决定性作用的参数的步骤；产生致突变杂质的步骤；有一类溶剂、金属元素参与的步骤；多变量影响反应结果的复杂反应步骤；纯化工序等。

（二）制订工艺控制策略

对工艺的认识与理解是建立各单元操作和总体工艺过程控制方法的基础。可以制订工艺控制策略，减少输入变量的变化；也可以在生产中调整输入变量的变化，并以此减少对输出结果的影响，或将两种方法结合起来。

工艺控制需关注变量的变化范围以保证原料药产品的质量，可以由重要工艺环节的物料质量控制和设备监控构成。需要注意下列两种情况下，通过操作参数范围和过程监控进行工艺控制是必不可少的：①由于取样或检测的限制，药品的属性不容易被检测时，例如病毒的清除或微生物污染；②当中间体和终产品的质量特性参数不能被很好确定或测量时。

传统研究方式下，物料控制、工艺参数范围等工艺控制的制订主要是基于历史批数据、单因素试验等，在此基础上制订的工艺操作范围通常比较窄。而采用加强方式可以更全面地理解物料属性、工艺参数与产品关键质量属性的关系和相互作用的影响，可以更加系统地识别工艺变异的根源，从而开发更加有效的物料质量属性、工艺参数及过程的控制策略。在产品生命周期中，可依据不断增加的工艺理解水平逐步完善控制策略。在工艺发生某些变化时，此加强模式下的控制策略可为工艺参数操作范围提供更大的灵活性，例如ICH指导原则《Q8（R2）：药品研发》中说明，在设计空间内的操作，均不视为变更。

实验设计（design of experiment，DOE）的研究方法可揭示工艺输入变量（如物料属性、工艺参数）与输出结果（如中间体、原料药终产品）之间的相互关系，以及输入变量多因素之间的相互作用，有助于对制备工艺的深入认知。DOE研究结果可以作为建立原料质量、设备参数以及中间体质量属性范围的依据。风险分析工具可用于筛选DOE研究中需要关注的潜在变量，实现以最小化的实验总数获取最大化的认知。根据初步的试验数据以及之前的经验和知识，利用风险评估工具初步确定对产品关键质量属性可能有影响的物料、工艺、设备等工艺要素，见图2-2，并根据影响的程度大小对其进行排序。最初确立的工艺要素的研究范畴一般比较宽泛，需通过DOE、机制模型等研究来进行调整和优化，逐步明确工艺中各变量对原料药质量影响的重要程度及其潜在的相互作用。研究确立原料、中间体等物料的关键质量属性，识别出对原料药关键质量属性有重要影响的工艺参数，即关键工艺参数（critical process parameter，CPP），并制订监测或控制措施，以确保能生产出符合预期质量的原料药产品。

还可采用过程分析技术（process analytical technology，PAT）等更先进的过程控制策略，使用实时分析（或在线分析）与控制回路来调整工艺条件，以保证输出结果保持不变。采用PAT技术可使原本对生产工艺的静态监测和控制变为一种动态的工艺控制，可以提供更高级别的工艺控制。

要关注工艺研发与生产规模、设备选型的关系。需要评估实验室小试规模或中试规模的试验，可在多大程度上预测工业化生产工艺的可行性，以提供能够用于模拟工业化生产的信息。对于某些单元操作及其变化也可采用建模的方式来增强对工艺的理解，但模型开发时应注意规模效应，要了解这些模型能在多大程度上反映工业化生产工艺的情况，了解两者之间的差异，避免工业化生产时出现问题。受规模、设备影响较大的工艺参数，需要考虑工艺放大后进一步优化确定，例如晶型、粒度受设备的影响较大，在放大试验中需要重点考察。

四、工艺放大

生产工艺的放大是工艺与工程相结合的一个系统工作，成功的工艺放大源自前期良好的工艺设计和工程设计，更源自工艺开发过程中对产品及制备工艺的深入理解。由于设备、物料等方面的原因，从实验室到大规模生产的工艺放大过程中常会出现一些问题，应根据对工艺的认知，从风险评估的角度制订工艺放大的方案，重点关注放大效应比较明显、受设备影响较大的步骤。

放大效应通常是由于规模的放大、设备的差异等原因造成的物料流动、传热、传质等方面与小试的差异，典型的产生放大效应的情形包括：搅拌方式的影响，尤其是对于非均相反应的放大；过滤方式的影响，例如抽滤、甩滤、压滤等不同过滤方式；单元操作时间的延长，例如由于量的增加，造成物料滴加时间、传热时间、后处理时间的延长；取样偏差的影响，例如反应釜温度不均一、烘箱样品厚度不均一。

对于放大过程中产生的放大效应以及参数偏移，要确定是工艺本身的缺陷还是由于各项系统误差造成。对于放大风险较高的步骤可逐级放大，以降低风险和成本。要注意工艺参数、过程控制数据的详细收集，尽可能地增加取样点、取样频次，以体现工艺放大的演变过程，并进一步评估、修正/确定可商业化大生产的工艺参数及范围。原料药的晶型和粒度受生产规模和设备的影响较大，在工艺放大中要注意对结晶、烘干、粉碎等工艺操作的研究，评估放大效应，确定大生产的工艺控制及设备要求。

工艺放大研究过程中，建议对关键质量控制点留样并妥善保存，以便后续研究出现异常状况时用于原因调查，也可用于后期的小试工艺优化或用于合成杂质；关注工艺放大所用合成原料与小试阶段的差异，确定原料的供应商、制备工艺及质量控制要求；同时还要确认产品的质量标准及分析方法。建议至少从中试阶段开始，所用生产设备的操作原理和材质、原材料的质量控制要求、工艺及流程等应与商业化生产尽量一致。对于新原料药的工艺放大研究的具体规模可根据具体产品来制订，应满足对应制剂的工艺放大对原料药的需求量。

通过工艺放大研究形成可商业化生产的制备工艺及工艺控制，并转入下一阶段进行工艺验证。

五、工艺验证

2011年FDA发布了指南Process Validation：General Principles and Practices，在该指南中对工艺验证的基本原则和操作进行了全新的阐述，将工艺验证定义为：收集并评估从工艺设计一直到商业化生产的数据，用这些数据确立工艺标准制定的科学依据，证明该工艺能够始终如一地生产出符合预期质量要求的药品。不同于传统的工艺验证概念，该指南中的工艺验证不再是一个孤立的事件或活动，而是贯穿于产品生命周期（product lifecycle）的一项持续性的研究工作，以时间的先后顺序、按照不同的研究内容，将工艺验证划分为三个阶段，分别如下：

第1阶段——工艺设计（process design）：基于从药物开发和工艺放大的研究过程中获得的知识确定商业化生产工艺。

第2阶段——工艺确认（process qualification）：对设计的工艺进行确认，证明其能够进行稳定重现的商业化生产。

第3阶段——工艺的持续保证（continued process verification）：持续地保证日常的商业化生产中，生产工艺始终处于可控状态下。

工艺验证的成功与否取决于来自产品与工艺研发的信息与知识，这些研发过程中获取的信息和知识是建立适当工艺控制方法的基础。前面讨论的“工艺路线的设计”至“工艺放大”的研究过程即为第1阶段工艺设计，是建立商业化生产工艺的过程，是全生命周期工艺验证概念的基础。在工艺设计的研究过程中，路线设计、小试、工艺优化、工艺放大等并非按序单向进行的研究内容，往往要经历多次的反复和调整。

第2阶段工艺确认即基本对应于传统概念的工艺验证。通常，第1阶段的工艺设计的研究工作不需要在GMP条件下进行，但第2阶段工艺确认必须遵守GMP。生产企业需要在商业化生产和销售之前完成此项工作，以确认该生产工艺具有可持续生产出符合预期质量要求的产品的可靠性。

工艺确认（即传统概念的工艺验证）包括两个要素，分别是厂房设计、设备与设施的确认以及工艺性能确认（process performance qualification，PPQ）。建议以项目团队的方式来完成此项工作，应包括制药工程、分析化学、微生物学、统计学、生产和质量保证等不同学科的研究人员。在PPQ之前要保证合适的厂房设计以及试运行，证明设备和设施适合于预期用途且运行正常。PPQ是采用已完成确认的厂房、设备和设施，由经过培训的人员按照商业化生产工艺、控制程序等进行商业化产品的生产的验证过程。应制订PPQ方案，并经过质量部门和其他相关部门的审核与批准，偏离既定的方案，必须按照既定程序或方案中的规定进行处理。通常，PPQ需要比常规生产进行更加强化的取样和监测，以及更严格的工艺性能检查，以更好地确认工艺性能及确证产品质量的一致性，这样的取样和监测水平还需延续到商业化生产中，直到获得足够的数据以支持日常商业化生产中取样、监测水平的合理性。取样数量应足以保证药品批内与批间质量的统计学置信度。中试生产线、中试规模下的三批样品的连续制备并不是真正意义的工艺验证或工艺确认工作。通常，在工艺确认工作中也无须在商业化生产规模下对整个工艺参数操作范围的上下限进行挑战考察，参数范围的考察应是第1阶段工艺优化、工艺放大的研究内容，应基于第1阶段对药品特性及生产工艺的充分研究和理解来建立PPQ的生产条件。对于验证的批次数量，应基于工艺的变异性、工艺及产品的复杂程度、之前对类似产品和工艺的经验等合理制订，通常是至少连续三批。

PPQ方案执行完成后，应及时形成对方案遵循情况的书面报告，即工艺验证报告。报告中应如实记录工艺验证的结果，并对结果进行评估，对出现的偏差进行分析，评价生产工艺是否足够可控、是否可持续生产出符合预期质量要求的产品。

六、上市后工艺的持续保证

上市后“工艺的持续保证”的目标是保证商业化生产工艺可持续、稳定地处于可控状态之下，即经过第2阶段工艺确认（传统概念的工艺验证）的状态。即使原料、设备、生产环境、人员、生产工艺等发生变更，也应保证该工艺在其生命周期内处于可控状态、药品质量符合要求。

为实现这一目标，应根据第1阶段工艺设计、第2阶段工艺确认的研究结果来构建工艺性能和产品质量的监测系统，包括对所用物料的质量、设施及设备的运行条件、过程控制、成品质量标准等进行控制，以保证持续生产出符合预期质量要求产品的工艺能力。日常的商业化生产中会不可避免地出现非预期偏差，对收集到的信息和数据应进行趋势统计分析，以发现工艺的漂移情况，并评估是否应采取措施防止工艺因漂移而失去控制。应建立纠正和预防措施系统，对投诉、质检不合格、召回、偏差、工艺性能和质量监测趋势等进行调查，并采取纠正和预防措施，保证工艺的受控状态。

为控制工艺的不良趋势，或由于技术进步、科技创新等原因，还需要对工艺进行优化改进，根据变更对产品质量的影响程度，可能还需要考虑重新启动第1阶段工艺设计、第2阶段工艺确认的研究工作，以持续保证工艺性能和产品质量的可控状态，推动药品质量体系的持续完善。

此外，厂房、设备和设施的维护也是确保工艺保持可控状态的另一个重要方面。

连续制造（continuous manufacturing，CM）是近期制药行业一项新的技术革命，具有提高药品制造效率、灵活性、稳健可靠性的潜力。连续制造全面整合了质量源于设计的理念，广泛运用新技术和新设备，例如在线监测、实时反馈的PAT技术，从工艺设计到工艺验证、工艺控制、“批”的概念等均与原来传统的药品制造有很大的不同，但药学研发的目标是一致的，即设计一个高质量的产品，以及能持续生产出符合预期质量特性产品的生产工艺。