第二节　起始原料选择和质量控制的评价

ICH指导原则《Q7：生产质量管理规范》中，对原料药“起始原料（starting material）”的定义为：用于生产某种原料药并成为该原料药结构的重要组成部分的一种原料、中间体，或者其他原料药，起始原料可以是商业来源的物料、以合同或商业协议购自一家或多家供应商，也可以是注册申请人自行生产的物品。起始原料通常应具有明确的物理、化学性质和结构。

1987年美国FDA发布了首个关于起始物料问题的指导原则，之后欧盟（EMA）、ICH等监管机构也先后发布指导原则阐述对起始物料的监管要求。国内，国家食品药品监督管理局（CFDA）于2005年发布的《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》、2008年发布的《化学药品技术标准》和2012年国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布的“化药共性问题解答——药学”中均有关于化学原料药注册的起始原料的相关要求；2016年，在CFDA发布的《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号）中，对起始原料的选择、质量控制及注册资料的提交等提出了更为系统的要求。

一、起始原料的重要性

在注册申报资料中，起始原料是注册申报工艺描述的起点，更为重要的是，起始原料通常是监管机构对原料药实施GMP监管的起点。起始原料的质量对原料药终产品质量可能存在比较重要的影响，合成原料引入的杂质及其后续反应产物是原料药工艺杂质的一个重要来源，特别是ICH指导原则《M7：评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》颁布以来，对致突变杂质研究的关注度越来越高，鉴于其对安全性的影响，质量控制要求显著严格于普通的杂质，这就更要求关注对合成原料引入杂质的研究，关注合成原料对终产品质量的影响。一般来说，制备工艺的步骤越多，对合成原料引入杂质的清除能力就越强，合成原料的质量对终产品质量的影响就越小。因此，对于起始原料的研究其实包含了两个方面的问题，一是合适的起始原料的选择，即注册申报工艺路线的“长短”问题，二是起始原料的合理质量控制。

起始原料的选择和质量控制是原料药研究中的一项重要内容，各监管机构在原料药审评中均给予了高度关注。近年来欧洲药品质量管理局（European Directorate for Quality Medicines，EDQM）在每年发布欧洲药典适用性认证（certification of suitability to monograph of European pharmacopoeia，CEP）证书新申请首轮审评发现的十大缺陷中，起始物料的选择和起始物料的杂质问题经常是比较靠前的。在美国FDA仿制药（ANDA）审评中，起始物料的确定也被视为一个棘手的问题；对于新药申请（NDA），FDA则与申请人通过会议的方式进行充分的前期沟通，双方通常会在Ⅱ期临床末的会议（IND end-of-phase 2 meeting）或者新药申请提交之前的会议（pre-NDA meeting）上对起始物料问题达成共识。国内的药品研发中，合成起始原料的问题也是普遍存在的，例如，近年来存在比较多的采用外购中间体而缩短工艺路线的上市后补充申请，早期还存在采用化工来源的粗品经精制制备原料药，或采用化工来源的游离酸/碱经一步成盐制备原料药，无法保证原料药质量的有效控制。为遏制这种现象，NFDA陆续制定了相关技术要求来规范原料药的选择和质量控制。

二、起始原料的选择

对于起始原料的选择，监管机构和注册申请人有着不同的考虑。合成原料是制备工艺实施GMP的起点，也是变更管理的起点，一般而言，监管机构更关注起始原料引入步骤及之后步骤的变更，而对起始原料的制备工艺及其变更，监管机构的关注度相对要低很多。考虑到外购起始原料供应链的复杂性，降低不受控的变更对原料药质量的潜在不良影响，从监管的风险角度，监管机构倾向于选择结构相对比较简单、来源固定的物料作为起始原料，即采用比较长的注册工艺路线。而对于注册申请人来说，从缩短工艺开发的研究路径，降低上市后GMP生产的经济成本、环保压力，提高物料来源和生产工艺的灵活性，减少上市后变更等角度考虑，更倾向于采用尽可能短的注册工艺路线，即使用接近终产品的复杂结构的中间体作为注册工艺的合成原料。因此，对于合成原料的合理选择，应从监管和行业两个角度来平衡考虑，从监管风险和科学合理两个角度来综合评价。

起始原料的合理选择主要有以下基本原则：

（1）一般情况下，发生在原料药生产工艺开始阶段的物料属性或操作条件的改变，对原料药质量的潜在影响较小。工艺路线长短的确定需要考虑原料药杂质的形成、转化及清除，通常在工艺前段引入或产生的杂质比在后期生成的杂质有更多的机会被转化/清除，最终被带入原料药产品中的量就越低。因此，原料药的反应步骤越多，起始原料的质量改变对原料药产品质量的影响就越小，相反，反应步骤越少，对原料药质量造成的风险就越高。

（2）应在注册申报资料中详尽地描述原料药的生产工艺，以便监管机构了解工艺过程中杂质是如何形成的，工艺改变会对杂质的形成、转化和清除产生何种影响，拟定的控制策略为何适用于该原料药的生产工艺。注册申报工艺应包括足够的化学反应步骤，以了解杂质的形成、去向和控制。这里的化学反应步骤是指涉及化学键合反应的步骤，典型的就是涉及C—X键或C—C键形成或断裂的步骤，成盐/游离、拆分、重结晶等不算化学键合反应。监管机构通过这些信息来评价原料药及其生产工艺是否得到了充分的控制，是否对杂质进行了有效控制。

（3）原料药的生产工艺通常应包含对原料药的杂质谱产生影响的工艺步骤，即对原料药的杂质谱产生重要影响的生产步骤不能放在起始原料中，以避免对原料药的质量引入不可控的影响因素。达到以下杂质水平即认为是对原料药的杂质谱有影响：对于非致突变杂质，如果在原料药中的含量高于ICH指导原则《Q3A（R2）：新原料药中的杂质》的鉴定阈值（每日最大剂量≤ 2g的药物，鉴定阈值为0.10%或每日摄入1.0mg，取阈值低者；每日最大剂量> 2g的药物，鉴定阈值为0.05%）；对于致突变杂质，如果在原料药中的含量高于ICH指导原则《M7：基因毒性杂质》可接受摄入量的30%。根据ICH指导原则《M7：基因毒性杂质》和《S9：抗癌药物的非临床研究》，有些情况下（例如原料药本身即具有致突变性）在选择起始原料时并不需要过分关注上述致突变杂质，只要该致突变杂质含量不超过ICH指导原则《Q3A（R2）：新原料药中的杂质》的鉴定阈值，即可认为对原料药的杂质谱无影响。

（4）汇聚型的原料药生产工艺的每个分支均会有一个或多个起始原料。针对每一个分支，从起始原料第一次使用开始就要遵循GMP的要求。在GMP条件下开展生产，并结合适当的控制策略方可有效保证原料药的质量。

（5）起始原料应当是具有明确化学特性和结构的物质。未分离的中间体通常不适宜作为起始原料。

（6）起始原料应当是原料药的“重要结构片段”，即起始原料的化学结构不能与原料药结构太过相似。此处强调“重要结构片段”，是为了把起始原料与试剂、溶剂以及其他原材料加以区分，用来制备盐、酯或其他简单衍生物的常用化学品通常被视为试剂，而非起始原料。

在选择起始原料时应当综合考虑以上所有原则，而不是孤立地看待每一个。图2-3是某原料药及其线性合成路线图起始原料的选择示例，该产品的手性中心来源于第1步反应，由市售的非手性化合物A经立体选择性反应得到目标的立体构型。同时，第1步反应中会生成少量的对映异构体杂质（B的对映异构体），该手性杂质会随主成分一同进行后续的反应，最终生成原料药产品的对映异构体杂质。基于影响原料药杂质谱的步骤应纳入注册申报工艺的原则，步骤1应纳入该原料药的注册申报工艺，可选择市售的原料A作为起始原料。然而，如果该原料药的所有重要杂质均来源于步骤4、5和6；步骤2和3对原料药的杂质谱无影响；步骤1仅影响对映异构体杂质，且该手性中心在后续步骤中不会发生消旋化，在化合物D的质量标准中建立了方法控制手性杂质的含量。在这种情况下，工艺中前面的步骤对原料药质量的影响要小于后面的步骤，仅仅步骤1可对产品的手性杂质有一定影响，但可通过化合物D的手性杂质（该杂质可理解为“持续存在杂质”）的质量控制来实现，如果化合物D符合上述原则中的其他项目，例如（5）（6）等，那么选择化合物D而非化合物A作为起始原料也是合理的。

总之，起始原料的选择不应对原料药的质量控制产生大的风险，应对包括起始原料制备工艺在内的所有工艺步骤的关键性进行分析评估，对原料药质量有关键影响的步骤不能包含在起始原料的工艺中。对于起始原料选择的合理性，应针对具体的产品及其制备工艺、质量控制策略来综合评价和讨论，而不是泛泛地简单以工艺步骤的数量（如国内常见的3步合成反应）来确定。

商业可获得的化学品已在非药用市场作为商品销售，因此采用市售化学品作为起始原料可不做合理性分析。但商业可获得性并不是起始原料选择的充分理由，需要区分为了某个原料药生产商的需求而特别制作的定制合成化学品。采用委托定制的化学品作为起始原料，需要按照以上原则讨论分析起始原料选择的合理性。如需要增加起始原料的精制步骤以确保商业可获得的起始原料的质量一致性，该精制步骤需要纳入原料药的注册制备工艺。

一般不接受短的合成路线，即使申明在GMP条件下生产起始原料，一般也不接受将高级中间体作为起始原料进行注册申报。但在一些特殊的情况下（如原料药的结构非常简单，或采用已批准的原料药作为合成原料）也是可行的，例如以已有生产批文的非诺贝特原料药作为起始原料，经水解、成盐来制备非诺贝特胆碱原料药（choline fenofibrate）。

三、起始原料的质量控制

要基于起始原料的制备工艺来开展质量控制研究。应与起始原料的供应商进行良好沟通，获取起始原料的制备工艺信息，提供合成路线图，简单描述工艺和后处理（如重结晶、柱纯化、精馏），明确工艺中所用试剂、溶剂、催化剂等。结合制备工艺来开展起始原料的质量研究，重点关注有关物质、致突变杂质、毒性试剂/溶剂、金属催化剂等。

对于起始原料的杂质谱分析，应结合制备工艺和实际检测情况来综合考虑，根据起始原料可能引入到原料药注册申报工艺中的杂质情况，针对性地研究建立专属性的检查方法。对于杂质的质量控制要求，可根据多批次起始原料的实测数据、后续工艺步骤对起始原料引入杂质的转化/清除情况来综合考虑，一般应对已知杂质、未知单杂、总杂质分别制定合适的限度。例如，图2-3中以化合物D作为起始原料来制备某原料药，化合物D之前的步骤仅对原料药产品的手性纯度有影响，多批次化合物D中手性杂质的实测值在0.3%左右，对应批次的原料药产品中手性杂质的实测值在未检出至0.06%，采用杂质标准品加入（spiking）的方法考察工艺步骤对手性杂质的清除能力，在起始原料D中加入一定量的手性杂质，含量达到1.0%，经后续的工艺步骤，得到的原料药终产品中手性杂质的实测值为0.07%，低于原料药质量标准中的限度（0.15%），以上研究结果基本可支持起始原料D中手性杂质0.5%的质量控制限度要求。

致突变杂质、残留溶剂（重点是2类以上溶剂）、金属催化剂（重点是1类金属元素）、毒性试剂等的质量控制，也可参考以上思路进行研究，或直接参照相关指导原则严格限度要求。总之，应将起始原料的质量控制与原料药产品的质量控制衔接起来，作为原料药质量控制体系的一部分。

在有些情况下，由于知识产权等原因，原料药的申请人无法获知商业外购起始原料的具体生产工艺信息，对于常规的商业化学原料，可通过文献调研来得到外购起始原料的一些工艺信息，以帮助起始原料的质量控制研究。例如，对于起始原料的金属催化剂的质量控制，可根据文献报道对常用的几种金属催化剂开展检测和数据积累，并制订合适的限度质量控制要求。

对于起始原料供应商的改变或起始原料合成工艺的改变，建议进行必要的研究验证工作，评估这些变更对起始原料的质量及其杂质谱的影响，结合原料药的质量控制策略来进一步分析对注册申报工艺的后续步骤甚至对最终产品质量的影响，要求变更不应对原料药质量产生负面的影响。

目前，对于国内的新药研发，起始原料的选择可作为Ⅱ期临床末的会议（IND end-ofphase 2 meeting）中一个重要的药学议题。在NDA申请时，起始原料的供应商、制备工艺和质量标准应作为“化药原料药生产工艺信息表”的附件，是药品批准文件中一项重要内容。