第二节　药物评价的内容与方法

药物评价伴随着药物的整个生命周期，贯穿于药物从发现到临床应用的整个过程，其内容、方法及评价指标涉及药物化学、药剂学、药理学、毒理学、临床医学、管理学、经济学及社会学等众多学科。对一个具体的药品而言，它的评价从其被发现开始，只要还在应用，就没有终止。人类对药物的评价也将伴随着人类与药物共存的全过程。按照药物开发研究到进入临床使用的过程，大体上可以将药物评价的内容分为药物开发项目（课题）评价；药物筛选指标与方法评价；合成或提取工艺评价；制剂处方和工艺评价；原料药物与药物制剂的评价；质量控制方法与质量标准评价；药物稳定性评价；药理学与药效学评价；毒理学评价；药物体内过程评价；临床有效性与安全性评价；上市药物再评价及药物利用评价等。对于在药物评价中近年来逐渐受到重视并得到快速发展的药物经济学评价与循证药学评价，既可以作为药物评价的内容，也可以理解为药物评价方法，在上述药物评价的各工作环节中加以运用，本书重点从方法学角度进行介绍。

伴随着临床药学学科与临床药师职业的产生与发展，药学工作者的视野由“药物”扩展到“患者”。重视药物临床价值、关注药物应用结果、追求“合理用药”目标、研究药物应用方法对治疗结果的影响、参与药物治疗活动，成为药学学科与药学职业发展的重要方向，也是实现药物价值与药学工作价值的必然选择。合理用药（rational administration of drug）是以安全、有效、经济、适当为指标，经收集、评价、分析适时的药品信息、疾病信息和患者信息后，选择和实施的临床药物治疗。药物评价工作也是服务于合理用药目标的。由此，真实世界的药物安全性和有效性评价、循证药学评价、药物经济学评价、药物利用评价及临床用药方案评价都成为药物评价的新内容，并促使药学学科与药学职业为人类健康发挥更加积极的作用。

一、药物评价的主要环节

（一）药学研究项目评价

药学研究与其他药学活动的共同目标，是实现合理用药。显然，疾病发生发展的基本规律，药物干预下疾病的转归，优质的药品研发与适宜的药品应用方法的探索等，都是实现合理用药目标的基础。因此，对药学研究项目的评价，首先思考项目是否针对重点关注的健康问题与重点疾病，在健康干预与疾病治疗中，是否有利于合理用药目标的实现。此外，与其他科学研究项目评价相似，药学研究项目评价也需要从科学性、创新性、需要性、可行性、效益性等多方面进行，强调人类健康需求与临床价值。

针对生命过程与健康相关问题开展的基础研究是药学学科发展的需要，是创新药物评价理念、指标、方法的基础，无疑也是发现新药的基础。在国家自然科学基金2023年度的项目指南中，医学科学部根据国家重大需求，结合学科发展战略和优先资助方向，通过广泛调研，并经专家论证，确定了42个重点项目立项领域。在药物学领域，该项目指南强调围绕创新药物的发现及其成药性开展多学科交叉基础研究。其中，合成药物化学注重基于新靶标、新机制和新结构的活性分子研究；天然药物化学、微生物药物和生物药物主要资助有成药前景的动植物、微生物来源的或应用新生物技术和方法获得的活性物质的发现研究及其新理论、新技术、新方法探索；海洋药物鼓励对典型生境海洋生物（动物、植物、微生物）进行化学、药学和生态学探索研究；特种药物和罕见病主要资助航空、航天、深海、放射、军事等特殊环境，以及各种罕见病治疗等方面的药物研究；药物设计与药物信息主要资助进行药物设计、成药性预测的新理论、新方法及软件和程序研究以及针对新靶标的药物先导化合物发现研究；药剂学主要资助物理药剂学、生物药剂学、分子药剂学、工业药剂学，包括新型药物递释系统和制剂成型的研究及其新理论、新技术和新方法探索，纳米递药系统的设计要注重其成药性，并应拓展其在不同疾病领域及给药途径的探索；药物材料主要资助新型药用辅料和药用辅料的设计与构建、体内过程和安全性评价等基础研究；药物分析主要资助针对药物成分、药物靶标、效应分子及其相互作用的、可用于解决药物学和药理学研究中的重要分析科学问题的分析新技术、新方法的研究；探索各种组学新技术与药物靶标、生物标记物等重要科学问题研究的融合；药物资源主要资助药用新资源的发现和挖掘、资源可持续利用、资源保护等重要科学问题的研究。药理学着重于应用现代生命科学技术与方法，研究人类疾病的病理机制，揭示药物作用的分子机制与靶标。加强药物新靶标和疾病发生特异性、敏感性分子标志物的发现与确证，药物/生物活性物质新作用特点的发现及其机制阐明，克服耐药的策略，基于系统生物学、表观遗传学和生物信息学的新靶标、新药及组合用药新策略等的深入研究；加强对复杂疾病（包括罕见病及儿童疾病等）和新发突发传染病的网络调控及其药物干预机制、新治疗方案等的基础研究，以及彰显药理学特征的新模型、新方法和新技术研究。药物代谢与药动学研究应创建新方法和新模型，加强与药物靶标、药效、毒性、临床合理用药的融合研究，加强核受体、药物代谢酶/转运体的调控机制研究；加强靶组织/器官/细胞内药物分子与靶标分子结合动力学研究；关注人体肠道微生态对药物吸收、代谢、疗效及药物间相互作用的系统性研究；关注药物与内源性分子代谢处置的交互调控研究，鼓励支持生物技术药物体内过程的基础研究。临床药理研究应侧重于药物与人体相互作用规律、个体化用药的探索，关注临床用药面临的问题和特殊人群（如儿童、孕妇、高危人群等）的合理用药研究，突出特色。药物毒理研究应加强分子机制、药物毒性的干预策略、代谢物毒性机制和药物安全性评价新模型和新方法及系统毒理学的探索研究；基于转化药理学理念的上市药物新机制、新用途研究。

在应用研究层面，针对人类健康与药物临床应用需求选择药物研发项目，是研发工作的基本出发点，也是研发项目具有临床意义和市场价值的基础。随着社会经济的发展，以及全球老龄化的加速，人们对健康的需求越来越高。而全球1 000多款药品无法应对人类疾病复杂多样的严峻挑战，新药研发成为药学研究的重大需求。

近年，国家在多份发展规划中提及我国需要重点关注的健康问题与重点疾病，成为药物研究开发针对的重点对象。《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006—2020年）》颁布了16个科技重大专项，其中之一即为新药创制科技重大专项，专项于2008年启动，围绕重大品种开发、创新体系建设、国产药品国际化、中药现代化、医药产业发展等五个标志性成果，凝练目标，聚焦重点，总体推进，实施期限为2008—2020年。在2019年7月由科技部和卫健委组织的“重大新药创制”科技重大专项新闻发布会上，主持人宣布专项实施十多年来取得了全面的进展，特别是在国家的药物研发创新能力方面，取得了长足的进步，研究开发平台初步与国际接轨，一批重大关键技术取得了突破，同时也培养了一批优秀的科学家、企业家，也开发了一批非常有代表性的、重大创新药物品种。2016年5月，中共中央、国务院发布《国家创新驱动发展战略纲要》，在重点领域和关键环节的八项战略任务中，提出发展先进有效、安全便捷的健康技术，应对重大疾病和人口老龄化挑战，内容包括促进生命科学、中西医药、生物工程等多领域技术融合，提升重大疾病防控、公共卫生、生殖健康等技术保障能力；研发创新药物、新型疫苗、先进医疗装备和生物治疗技术；推进中华传统医药现代化；促进组学和健康医疗大数据研究，发展精准医学，研发遗传基因和慢性病易感基因筛查技术，提高心脑血管疾病、恶性肿瘤、慢性呼吸性疾病、糖尿病等重大疾病的诊疗技术水平；开发数字化医疗、远程医疗技术，推进预防、医疗、康复、保健、养老等社会服务网络化、定制化，发展一体化健康服务新模式，显著提高人口健康保障能力，有力支撑健康中国建设。2016年7月，国务院发布《“十三五”国家科技创新规划》，在发展人口健康技术项目下，提出重大疾病防控聚焦心脑血管疾病、恶性肿瘤、代谢性疾病、呼吸系统疾病、精神神经系统疾病等重大慢性疾病，消化、口腔、眼耳鼻喉等常见多发病，包虫、疟疾、血吸虫病等寄生虫疾病，以及伤害预防与救治技术等，加强基础研究、临床转化、循证评价、示范应用一体化布局，突破一批防治关键技术，开发一批新型诊疗方案，推广一批适宜技术，有效解决临床实际问题和提升基层服务水平。2016年10月25日，中共中央、国务院发布了《“健康中国2030”规划纲要》，这是近期推进健康中国建设的行动纲领。规划纲要“发展健康产业”篇中提出，完善政产学研用协同创新体系，推动医药创新和转型升级，加强专利药、中药新药、新型制剂、高端医疗器械等创新能力建设，推动治疗重大疾病的专利到期药物实现仿制上市。2017年2月，国务院办公厅发布了《中国防治慢性病中长期规划（2017—2025年）》，提出规划目标：到2025年，力争30~70岁人群因心脑血管疾病、癌症、慢性呼吸系统疾病和糖尿病导致的过早死亡率较2015年降低20%，这些日渐加重社会医疗负担的慢性疾病，成为药品研发的目标疾病。2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，针对药品医疗器械创新面临的突出问题，着眼长远制度建设，提出6部分共36项改革措施，主题是鼓励创新，着力点是解决公众用药问题，让公众能及时用上新药好药。

2019年12月1日施行的新版《中华人民共和国药品管理法》（简称《药品管理法》），不仅在总则中明确鼓励研究和创制新药，还增加和完善了十多个条款，从创新审评机制、优化临床试验管理、建立关联审评审批、实行优先审评审批、建立附条件审批等具体制度出发，鼓励药品的创新研制。明确了“国家支持以临床价值为导向、对人的疾病具有明确或者特殊疗效的药物创新，鼓励具有新的治疗机制、治疗严重危及生命的疾病或者罕见病、对人体具有多靶向系统性调节干预功能等的新药研制，推动药品技术进步。国家鼓励运用现代科学技术和传统中药研究方法开展中药科学技术研究和药物开发，建立和完善符合中药特点的技术评价体系，促进中药传承创新。国家采取有效措施，鼓励儿童用药品的研制和创新，支持开发符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格，对儿童用药品予以优先审评审批”。新版《药品管理法》全面建立了药品上市许可持有人制度，为落实药品全生命周期的主体责任和激发市场活力、鼓励创新、优化资源配置奠定了法律基础，并从明确鼓励方向，重点支持以临床价值为导向，对人体疾病具有明确疗效的药物创新；创新审评机制；优化临床试验管理；建立关联审评审批制度；实行优先审评审批制度；建立附条件审批制度等多项具体制度为创新药物研发构建政策环境。

（二）药物筛选指标与方法评价

药物筛选是新药开发的第一步。在药物筛选过程中，选择并运用合理的指标及正确的方法就显得至关重要。药物筛选指标与方法评价贯穿药品研发的始终。

先导化合物（lead compound）是对特定的靶点或作用环节具有初步活性的众多化合物中挑选出的，可用于进一步进行结构改造和修饰候选药物，并满足药品研发要求而成为研究对象的化合物。候选药物发现通常经过靶分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现和先导化合物的优化等过程。其中，找到药物作用靶点和发现先导化合物是创新药物研发的关键环节。现代药品的作用靶点包括受体、酶、离子通道和核酸等。寻找到药物作用靶点后，发现具有药物治疗作用或潜在药物治疗作用的先导化合物则是重中之重。

研究对象的成药性是指其具有被开发为药物的潜能特性。成药性评价的基本内容包括理化性质、生化性质、药效学研究、安全性评价、体内过程评价等。通过这些评价内容，初步判断研究对象的成药性，从众多的研究对象中，发现或确认具有开发潜能的对象，并为其进一步开发奠定基础。

成药性评价中，理化性质评价主要涉及药物化学、药剂学及药物分析相关的技术与方法；生化性质、药效学与安全性评价则主要涉及分子生物学、细胞生物学、生物化学及药理学相关的技术与方法；化合物的体内过程指其ADME过程，评价工作涉及生物药剂学、药动学、毒物动力学等技术与方法。

创新药品的研发是一个漫长的过程，有数据表明，目前研发一个新药的平均成本约15.4亿美元，平均耗时约为14年。虽每年药物化学杂志上有上千篇文章报道数以万计的新化合物，然而最后能够成为上市药品的凤毛麟角。可见，药品研发具有高技术要求、高管理要求、高难度、高风险、高投入等特性，是一个涉及多学科、多部门、多环节的技术密集性系统工程。成药性评价中与时俱进、科学、系统的评价思路、指标与方法成为提高效率的重要条件。满足临床合理用药要求的高水平成药性评价是提高研发成功率，降低研发风险的有力手段。

（三）药物合成或提取工艺评价

现代制药工业大批量生产化学药物的前提是确定适于工业生产的药物合成路线或提取工艺。理论上来说，对一种既定的化合物，如果按照可能存在的原料、中间体及不同化学反应等因素排列组合，可形成众多的合成路线。对这些路线进行比较、评价和取舍，优选出可行的、理想的工艺路线是一个长期的、反复的、渐进的过程。如，理想的药物合成工艺路线应该具有如下特征：合成路线短、总收率高；需用的原辅料少、供应有保障且价廉；条件简单、易于控制；设备要求易于达到，通用性好；中间体易于分离纯化、质量易控制；副反应少或杂质易于除去，成品质量易于控制；“三废”少、易回收使用或易进行治理；经济成本低，经济效益好。通常，一步到位是极为困难的，在药物研究开发之初，强调的是尽快获得质量稳定可控的样品，使药物的其他研究得以开展，而对收率、成本等不过多地考虑。实际上，药物合成或提取工艺的优化，在药物开发研究的同时，甚至在生产中都在不断地进行，工艺水平的提高是个长期的过程。在现代工业生产中，药物合成或提取工艺评价需要强调的是知识产权保护和环境保护问题，如是否会造成专利侵权、生产中是否产生“三废”、是否有有效的“三废”处理措施等是首先需要考虑的问题。

（四）制剂处方和工艺评价

剂型是影响药物作用的重要因素。同一原料选择不同剂型，制成不同制剂，活性成分的存在状态就不同，导致其作用时间、强度、持续时间等均有显著差异；而同一剂型，当辅料种类、辅料量、工艺方法等不同时也会影响到药物作用。传统制剂处方和工艺的评价，包括剂型及其选择依据、处方设计、处方筛选指标、辅料的选择及在处方中的作用、规格依据、制备工艺等。近年来，医药科研人员一直致力于新型给药系统的研究，制剂的评价内容也远远超出了传统评价内容，更注重内在质量的评价，如缓释、控释制剂的释放度，靶向给药系统的靶向性、选择性及其效率等，以及各类剂型的生物利用度等。

（五）质量控制方法与质量标准评价

质量控制是保证药物有效、安全的基础，为控制质量而制定的药品质量标准，已成为进行药品生产、供应、使用、检验和监督管理的法定技术依据。质量标准的项目往往因药品种类或剂型的不同而不同，如中药、化学药或生物制品；化学原料药或其制剂；片剂、乳膏剂或注射剂等。一般而言，对质量标准的评价包括：项目及项目限度设置是否合理？项目规定的指标限度是否能反映正常生产的产品质量水平？是否能反映药品在运输、贮藏中的质量变化？是否能有效保证临床用药的安全性和有效性？是否能有利于促进药品质量和生产水平的持续提高？对某项指标的控制方法评价，则根据具体指标对方法的要求选择评价内容，如对制剂的药物含量测定方法评价，至少需要针对药物存在状态，进行辅料、共存物质和降解产物等对测定结果的影响考察，提供方法的选择性评价结果，在此基础上进行方法的定量限、检测限、线性、线性程度、线性范围、准确度、精密度、重复性、供试品溶液与对照品溶液稳定性等方面的全面评价。

（六）药物稳定性评价

药物的稳定性是药品质量的重要特征之一，是确保药品在实际生产、流通、贮存、使用等过程中维持其有效性、安全性的重要因素。稳定性研究是药物稳定性评价的基础，通过考察药物在一定贮存条件下的变化规律，系统地研究、认识和预测药品的稳定趋势。药物稳定性评价是考察药物在不同条件下其质量随时间变化的规律性，为药物的生产、包装、贮存及运输条件提供依据，并提出药物的使用期限或有效期。药物稳定性评价内容包括对药物稳定性问题的机制、药物稳定性影响因素、药物稳定性考察指标、药物稳定性考察方法、药物稳定性预测方法等内容。药物稳定性评价结果不仅是药物存放条件、包装材料和容器选择的基础工作，对药物剂型设计与制备工艺条件确定也有重要的指导意义，配伍稳定性的研究还为药物临床应用提供了重要的参考信息。

（七）药理学与药效学评价

药理学与药效学评价是揭示药物作用机制，确定药物疗效与用途的最基本方法，也是进行临床评价的必要前提。虽然在药物筛选阶段，通过药物的构效关系可以基本推测其药理及药效作用，但由于诸多因素的影响，如药物本身结构、合成工艺、给药途径与剂型、制剂处方、药物体内过程、机体特点等，药物的实际作用必须通过相应的动物实验才能得以初步确证。药理学与药效学评价基础是实验模型的建立与评价、试验方法的选择与评价，在此基础上，用适宜的方法在适宜的模型上考察药物的起效时间、效应持续时间、效应强度、量效关系、有效剂量等主要内容。在新药非临床研究中，药理学（pharmacology）研究包括主要药效学（primary pharmacodynamics）、次要药效学（secondary pharmacodynamics）和安全药理学（safety pharmacology）研究。主要药效学研究是对期望的药物与治疗目的相关的效应和作用机制研究，次要药效学则研究药物非期望的、与治疗目的不相关的效应和作用机制研究，安全药理学研究主要是探索治疗范围内或高于治疗剂量暴露时潜在的或不希望的对生理功能的不良影响。早年所称的一般药理学（general pharmacology）指药物主要药效学作用以外的广泛的药理作用，包括次要药效学和安全药理学，属于安全性研究评价的范畴，随着安全性研究评价在新药研究中的地位逐渐升高，其概念逐渐被安全药理学所替代。在我国的药物研究技术指导原则体系中，从2014年后更改为安全药理学。

（八）毒理学与安全性评价

药物安全性评价是评估药物对生物体的潜在危害及危害的程度，评价药物的风险，进而探讨药物的安全剂量，提示用药风险，制订相关药物临床治疗的管理方案，以最大限度减小其对人体的有害作用，使患者的用药风险降至最低的相关工作。药物安全性评价的核心价值在于药物安全风险的认知、评估和管理，是决定候选新药获得批准进入临床试验和最终获得批准上市的重要依据和必要程序。安全性评价贯穿药物研发的发现阶段、临床前研究阶段、临床试验阶段和药品上市后安全性监测和再评价阶段。药物安全性评价时，需进行毒理学研究，观察毒性反应的类型与程度、毒性反应出现的快慢、毒性作用靶点或靶器官、毒物动力学等，以揭示评价对象的毒性机制，探索减毒策略。通过对上述资料的系统分析研究，科学评估药物的安全性及风险，制订管理方案，指导临床用药。

新药研发中的非临床安全性评价可分为药物早期毒性筛选、一般毒性评价、特殊毒性评价以及毒性作用机制研究等。评价工作是在实验室条件下，采用大于临床拟用剂量和/或长于临床拟用时间，对实验系统（包括实验动物、微生物及体外实验系统）进行的各种毒性试验，从而发现毒性反应，找出中毒剂量或无观察到不良反应的剂量水平（NOAEL），确定毒性靶器官、毒性可逆性和安全范围，为后续的临床试验提供参考依据。虽然在临床试验启动时临床前安全性研究资料通常比较有限，但是临床前安全性评价应能够充分阐明药物在所支持的临床试验中可能出现的潜在不良反应。

（九）药物体内过程评价

药物体内过程评价是探索药物的吸收、分布、代谢、排泄规律。药物体内过程评价包括非临床药动学评价和临床药动学评价两部分。前者通过揭示药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄等动力学特征，为药物的临床试验和临床应用提供参考依据。后者则通过研究药物在人体内的药动学过程，确定给药方案。药物体内过程评价一般通过药物吸收试验、药物组织分布试验、血浆蛋白结合试验、代谢试验、排泄试验等方法进行。临床药动学试验作为临床研究内容，需要满足GCP规范的特殊要求。药物体内过程评价的结果，已经应用到深刻认识与客观评价药物、能动地设计新药和设计新型药物传输系统，以及合理设计给药方案等领域。

（十）药物临床评价

药物临床评价（drug clinical evaluation）包括所有在人体（病人或健康志愿者）进行的药物的任何系统性研究，以证实或揭示药物的作用、不良反应及/或其吸收、分布、代谢和排泄的过程，目的是确定药物的疗效与安全性，以及合理的用药方案，为药品临床应用与药品管理提供信息或依据。按评价目的可以分为耐受性评价、临床药动学评价、药物临床安全性与有效性评价、药物相互作用评价、生物利用度评价等类型。尽管人类对某一药物的评价将持续在该药物存在的全部生命周期，但就新药研发项目而言，药物临床评价是其从项目选择到能否成为一个产品而生产应用的最后阶段，也是最关键的一个阶段。对于创新药物而言，进入临床试验阶段的试验性新药（IND），仍有1/3~1/2会被淘汰。由于药物临床评价是在人体上进行试验，其结果对药品管理与药品的最终应用起着决定性作用，因此，各国都制定了GCP等严格的质量管理规范。我国的新药临床评价通常通过Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验及人体生物等效性试验等对药物本身的临床作用和不良反应进行评价，在评价过程中需重视受试者的权益保障和伦理要求、试验方案的严密性、数据的真实可靠及统计分析方法的适当性、结论的适宜性，以及整个试验过程的质量保证。随着相关科学技术的发展，药物临床评价在规范化管理、试验设计和结果统计方法方面获得了显著进展。

（十一）上市药品再评价

上市药品再评价（post-marketing drug reevaluation/the listed drug evaluation）是指通过全面、系统收集上市后药品研究与使用证据，对其在广泛人群中应用的安全性、有效性、经济性、适宜性、可及性和质量可控性等进行评价，加深对已上市药品的认识，探索其合理应用方法，为药品应用与药品管理提供决策依据的研究工作。系统科学的上市药品再评价是药物合理使用的基础，是人类认识药品及其应用规律的重要措施。

药品需要上市后再评价，主要由于药品上市前的临床研究通常存在局限性和药物临床应用面临众多复杂的问题。由于新药研发过程的临床评价存在种种局限性，药物的不良反应、毒副作用等往往不能在上市前得到充分的发现和证实。这就需要通过对药物上市后在广泛人群中使用的疗效、不良反应等信息进行收集、分析并通过研究，对其疗效和安全性进行再评价。上市药品再评价是践行药物评价理念的药学工作，即药物评价并非仅为了新药注册与上市的目标，而是在药物全生命周期，从不同学科的不同角度系统认识其特性并衡量其作用或价值的过程。由于药物与人类健康的密切关系，上市药品再评价重点关注安全性问题，也关注不同人群在应用中的特殊性，甚至会涉及扩大适应证的临床探索，从而为药品说明书的不断完善奠定基础。上市药品再评价是一个长期、持续的过程，上市后再评价研究对于深入了解药物的安全性、有效性和经济性，弥补上市前研究的局限性，加强药品监管，促进合理用药具有重要的意义。

（十二）药物利用评价

面对人类健康问题的药学活动，不仅需要研发新的药物，也需要对已有药物的有效利用进行深入研究。药物上市后能否被有效利用，除药物本身的因素外，还取决于很多因素，如疾病的动态变化，用药者及用药决策者的知识、习惯、素质，以及国家的相关政策法规、利益集团的药事活动、社会文化背景等。药物利用评价通过分析药物利用的影响因素、描述药物利用过程、研究药物使用的方法、评价药物使用的效果，为药物的合理使用提供数据基础和决策依据。药物利用评价包括对药物利用的定量评价，如药物的实际消耗量、使用频度或处方频度、药物的有效率、不良反应发生率及死亡率等；以及定性评价，如对用药依据、药物治疗方案、治疗效果等的分析和评价。药物利用评价已经成为医疗机构临床药学工作的重要内容，在药物合理应用中发挥着积极的作用。

（十三）药物经济学评价

药物经济学（pharmacoeconomics）是应用经济学的理论基础，系统、科学地比较分析医药技术的相对经济成本和综合收益，进而形成科学决策所需的优选方案，以提高医药资源使用的总体效率的一门学科，是经济学在医药卫生领域应用发展而形成的分支学科。自1986年“药物经济学”一词首次提出至今，各国纷纷制定药物经济学评价指南，随着理论与方法的不断完善和深化应用，已发展成为药物评价的重要内容与方法，我国已制定《中国药物经济学评价指南（2020年版）》指导我国的药物经济学评价工作。

药物经济学评价是运用药物经济学技术与方法对药品、药学相关服务或项目的价值进行综合比较与评价，从而做出科学选择和决策的过程。药物经济学评价的内容包括对药物的有效性、安全性、经济性的综合衡量，评价关键指标涉及药物相关项目的成本和结果两个方面，评价方法主要运用计量经济学方法与技术手段，最终结合医药领域实际环境做出科学、合理决策。在新药上市前以及药品上市后实施药物经济学评价，可为药品、药学相关服务或项目的市场准入、医保支付以及合理用药提供决策依据。

（十四）循证药学评价

循证医学（EBM）是近三十年来在医疗卫生领域快速发展的一门方法学科，应用于包括临床医疗、护理、预防、卫生经济、卫生决策、医疗质量促进、医疗保险、医疗教育等在内的许多医疗卫生领域。EBM的核心思想是谨慎地、明确地、明智地应用当前最佳证据，对个体患者医疗做出决策。在临床实践中的EBM，是医师将个人的临床经验与外部所能获得的最佳证据相结合，提出最佳治疗方案的过程。循证药学（EBP）是贯穿药学科学研究和实践的重要决策方法。循证药学运用循证的理念和方法解决药学领域的实践和研究问题。涉及药物研发、生产、配送、储存、使用、管理及药学教育等过程中的问题、干预、效果和持续改进。循证药学为上市后药品再评价提供详细、真实、可靠、有效的证据，是开展上市后药品再评价的重要途径、策略和有效方法，有利于提高药品应用的安全性、有效性、经济性、依从性、适宜性和规范性。

（十五）药品临床综合评价

药品临床综合评价（comprehensive clinical evaluation of medicine，CCEM）是以药品临床应用实践信息为基础，为药品临床应用与管理提供决策依据为目的而开展的药品安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性、可及性的药品评价工作。2015年2月，国务院办公厅发布《关于完善公立医院药品集中采购工作的指导意见》，提出“建立健全以基本药物为重点的临床用药综合评价体系，推进药品剂型、规格、包装标准化”；2017年1月，国务院在《“十三五”深化医药卫生体制改革规划》中又一次提到“建立药物临床综合评价体系和儿童用药临床综合评价机制，提高合理用药水平”；2018年9月，国务院办公厅在《关于完善国家基本药物制度的意见》中再次明确提出，“开展以基本药物为重点的药品临床综合评价，指导临床安全合理用药”；2018年10月，全国药政工作会明确药品临床综合评价为2018年药政工作的7项重点任务之一，发布《国家药品临床综合评价总体工作方案（2018—2020）（征求意见稿）》让药品临床综合评价工作有了实施程序和时间表，明确在2018年以儿童用药、抗肿瘤用药和心血管用药3个领域，建设试点示范项目工程实验室和5个区域临床药品评价基地，在2018年底前建立包括评价体系总体架构、建设总体规划、评价方法体系的制度基础，到2020年全面完成国家评价协调中心和评价专家委员会建设，在综合实力强的医疗机构或科研院校建立数个评价工程实验室，并在全国建立100个评价基地，能够年均产出10个以上重点药物主题的综合评价成果，最终目标是：分别建设国家和区域评价基地15和30个左右；初步完成3类重大疾病和10个基本药物主题的临床综合评价试点工作；收集临床和组学大数据，采用人工智能和生物信息技术，推动药物治疗精准化。2019年4月9日，药物政策与基本药物制度司发布《国家卫生健康委关于开展药品使用监测和临床综合评价工作的通知》，再次要求充分认识药品使用监测和临床综合评价的重要性，扎实推进药品临床综合评价。2021年7月，国家卫生健康委员会办公厅发布了《关于规范开展药品临床综合评价工作的通知》和《药品临床综合评价管理指南（2021年版试行）》，对我国临床综合评价工作做出了政策性指导，也进一步规范了我国临床综合评价工作的流程与具体评价内容，加快了药品临床综合评价标准规范、实施路径和工作协调机制的建立健全。运用卫生技术评估方法及药品常规监测工具，融合循证医学、流行病学、临床医学、临床药学、循证药学、药物经济学、卫生技术评估等知识体系提供的思路与方法，综合利用药品上市准入、大规模多中心临床试验结果、不良反应监测、医疗卫生机构药品使用监测、药品临床实践“真实世界”数据以及国内外文献等资料进行药品临床综合评价，成为药物评价的新思路与新内容，其评价结果成为药品临床应用与管理的重要决策依据。

（十六）基于真实世界证据的药品评价

针对不同药物评价问题，选用不同研究思路与方法获取最佳证据，实施药物评价，是循证实践与决策时代的药物评价发展重要方向。真实世界数据（real world data，RWD）是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据。RWD与传统临床试验中人群可能高度选择、干预和对照可能严格控制、随访与实际存在差异等各方面形成明确的对比。真实世界研究（real world research/study，RWR/RWS）是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据（真实世界数据）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（真实世界证据）的研究过程。真实世界证据（real world evidence，RWE）是指通过对适用的真实世界数据进行恰当和充分的分析所获得的关于药物的使用情况和潜在获益-风险的临床证据，包括通过对回顾性或前瞻性观察性研究或者使用临床试验等干预性研究获得的证据。2020年1月7日，NMPA发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，为工业界利用真实世界证据支持药物研发提供了科学可行的指导意见；针对目前真实世界数据普遍存在数据的记录、采集、存储等流程缺乏严格的质量控制，数据不完整，数据标准和数据模型不统一等问题，2021年8月3日，CDE发出了公开征求《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（征求意见稿）》意见的通知。真实世界证据正日益受到医疗卫生行业的广泛关注和重视，真实世界证据作为上市后药品监测、评价与决策的关键证据已得到广泛重视，可为上市药品再评价、监管以及临床决策提供参考。

近年我国开展的仿制药质量与疗效一致性评价工作，是针对我国的仿制药进入21世纪后才统一由国家审批，而早期的仿制药限于研发时的条件，审批标准依据国家标准进行，缺乏与原研药进行全面比对的问题。从药物评价工作看，仿制药从立项研发开始，就应该对被仿制品有充分的研究与认识，建立与被仿制品“质量与疗效一致”的这一基本研发思路，研究中以原研药为对照进行全面比对。因此，目前的仿制药质量与疗效一致性评价工作应该是仿制药研发的常规工作，不属于上市后再评价。

药物评价工作中，还涉及药物信息或资料评价、药物开发研究过程的各种法规与管理规范的评价、药物研究机构或试验机构的资质评价等。本书将在介绍药物评价方法与内容发展过程的基础上，选择性地介绍药物评价中的部分新课题、新观点与新方法。

二、药物评价对药学科学发展的推动作用

人类社会的进步与科学的发展密切相关。科学的发展有赖于研究，科学研究是永无止境的艰巨历程。在药学科学研究中，是事倍功半还是事半功倍，取决于研究思路及所采用的研究方法与评价手段。研究方法的基本要素包括实验设计、选用的指标及测定指标的方法、试剂、仪器、结果处理等；评价手段的基本要素则包括了评价者的立场、知识、思路，评价指标和技术。这些基本要素的水平决定了研究与评价的水平。

（一）药物评价与新药研发

新药研究开发是一个高投入、长周期、大风险的系统工程。尤其近二十多年来，创新药（new chemical entity，NCE）开发的费用、时间、风险日益增大，新药研发竞争日益激烈。2018年是新药蓬勃发展的一年，FDA批准的新药数量达59个，创下近20年来新高，其中，与罕见病相关药品34种，占58%；43份申请采用快速通道优先审查或加速批准，占73%……这不仅是数字，FDA更强调批准新药的临床价值，增加患者获得治疗的机会并降低治疗成本，尤其是使患有各种罕见病、神经系统疾病、传染病、癌症的患者受益。2021年，FDA共批准了50款新药；2022年，FDA有37个创新药和8款细胞/基因治疗通过了审批，共计45款新药；2023年上半年，FDA批准的新药已达26款。

2008—2020年FDA批准上市的新药及NCE数量见表1-2。

近年来，我国的新药创制也有了长足进步。就NMPA发布的化学药与疫苗的创新药批准上市情况看，2019年为16个；2020年为14个；2021年为28个；2022年为15个；2023年上半年则已批准上市16个。近十年来，我国企业研发上市的创新药物146个，占到全球的15%；本土企业在研新药占全球的33%，居全球第二位。十年来，我国通过仿制药质量与疗效一致性评价，覆盖了6 677个品规，960多个品种。

（二）药物评价与药品质量控制

无论药品质量控制的理念是QbT（quality by testing）、QbP（quality by production）还是QbD（quality by design），科学合理的质量评价指标与检测方法，都是药物质量控制的核心。在QbD理念指导下，我们强调质量的风险管理，将质量控制提前至研发阶段，较传统的QbT系统更为主动、有效，更有利于药品质量的持续改进。对药物的理化性质、主要成分、含量、杂质限度等各项指标进行检验，进而评价其是否符合药品质量要求，都是保证药品安全性、有效性的基础。评价和控制药品质量的主要手段是制定药品标准，依据药品标准对药品质量进行检查和评价。目前，各国都有法定的药典作为评价药物、控制药品质量的权威标准，并定期进行修订，如《美国药典》43版（USP43）、《英国药典》2023版（BP2023）、《日本药局方》第十八改正版（JP18）、《欧洲药典》11.0版（EP11.0，增补版已出到EP11.3）及《中国药典》（2020年版）（ChP2020）。

（三）药物评价与药物临床应用范围的扩展

开发已上市药物的新用途，扩展药物临床应用范围，使现有药物资源得到充分利用，是药学科学研究的重要内容之一。对上市药物的临床应用及对可能的新适应证的系统评价是开发其新用途的主要方法。如通过对心血管药枸橼酸西地那非增强性能力的“副作用”进行系统评价，从而产生了治疗男性性功能障碍的“VIGAR”。表1-3列举了20世纪对上市后药物临床实践和再评价而开发的新适应证的几种药物。

（四）药物评价与药物安全性监测

药品安全事关人民群众的身体健康和社会的和谐稳定。药物除了发挥医疗作用外，合格的药品在正常的用法用量下也会出现与用药目的无关的或者意外的有害反应，被称为药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）。2023年3月我国国家药品不良反应检测中心编撰发布了《国家药品不良反应监测年度报告（2022年）》，2022年全国药品不良反应监测网络累计收到《药品不良反应/事件报告表》202.3万份，与2021年度（196.2万份）环比增加3%。1999—2022年，全国药品不良反应监测网络累计收到《药品不良反应/事件报告表》2 085.6万份。其中，收到新的和严重药品不良反应/事件报告64.2万份，占同期报告总数的31.7%；收到严重药品不良反应/事件报告26.4万份，占同期报告总数的13.0%。ADR的发生不仅严重危害患者健康，也对家庭和社会造成重大经济负担，已成为一个严重的卫生安全问题。因此，加强药物的安全性监管，及时、准确地发现ADR，会使人类掌握的信息越来越全面，对药品的风险更了解，令其风险更可控，对药品的评价更加有依据，监管决策更加科学精准。同时，在医疗实践中，能及时地了解ADR发生的表现、程度，并最大限度地加以避免，在治疗决策时权衡用药风险，对确保合理用药特别是保证医疗安全具有重要意义。

为加强药品的安全性监测，各国相继建立了药品再评价制度和药品不良反应评价体系，如英国的“黄卡制度”、瑞典的Eudra Vigilance数据库项目、爱尔兰的药物警戒指南等。药品不良反应的发现主要通过上市前药物的临床试验和药物上市后安全性研究（postauthorisation safety study，PASS）。药物上市后安全性研究是指为鉴别、阐明或量化药品安全潜在风险、认识药品安全情况、采取有效的药品风险管理举措而开展的与已上市药品相关的任何研究。药物不良事件上报是目前国内外开展药品上市后安全性监测的主要措施，成为ADR监测的主要信息来源。药物不良事件（adversedrug event，ADE）是指药物在治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件与该药物不一定有因果关系。虽然不良事件与药物的因果关系不能很快确立，但通过ADE上报可极大限度地降低用药风险。通过自发呈报系统（spontaneous reporting system，SRS）进行ADE的收集，基于SRS数据库运用数据挖掘技术进行信号检测，可发现药品新的、潜在的安全信号，为上市后药品安全性研究和药物警戒提供了新的思路和途径。药物安全信号检测是ADR监测的技术核心，可在早期发现各类ADR和药品安全隐患，及时为医务工作者提出预警，因此，如何高效、准确地挖掘药物安全信号是非常重要的。结合信息化技术和人工智能手段的自动监测，围绕电子医疗信息数据进行深度挖掘，高效精准地开展大样本真实世界药物评价研究，也将为药政监管部门和临床决策提供更有价值的可靠数据，更好地促进临床合理用药、保障患者用药安全有效。

进一步对药品不良反应/事件的关联性分析与评价，可提取药品安全性风险信息，根据风险的普遍性或严重程度，制订不同措施，如在药品说明书中增加安全性信息、更新药品使用信息，当药品获益不再大于风险时撤市，从而提高我国药品安全保障水平。

2019年12月1日实施的《中华人民共和国药品管理法》把药品管理和人民的健康紧密地结合起来，提出药品管理以人民健康为中心，并在整个药品管理全过程的制度设计中都坚持体现这个理念，明确药品安全工作应当遵循“风险管理、全程管控、社会共治”的基本原则，并以实施药品上市许可持有人制度为主线，进一步明确药品全生命周期质量安全责任，坚决守住公共安全底线，还从药物警戒、监督检查、信用管理、应急处置等方面强化了药品全生命周期管理理念的落实，细化完善了药品监管部门的处理措施，提升监管效能，强化了药品安全“社会共治”的理念，强化了地方政府、有关部门、药品行业协会、新闻媒体等各方面的责任，齐心合力共同保障药品安全。新版《中华人民共和国药品管理法》全面、系统性地对药品管理制度进行了规定，为我国药物安全性监测与开展药物评价奠定了法律基础。