第三节　药物评价的影响因素

一、不断提高的药学科技水平是药物评价的基本条件

药物评价不仅是药物研制与应用全过程的工作内容，也是保证药物研制与应用方法科学合理的重要手段。药物研制与应用水平的高低，在很大程度上取决于评价思路、指标与方法的先进性与科学性。与人类认识自然规律、利用自然规律的过程一样，对药物的认识将伴随人类与药物共存的全过程，在此过程中，药物评价的思路、内容、指标与方法只能不断趋向于科学与完善，只能表现各个历史时期科学技术水平的高低。20世纪50年代上市的沙利度胺（thalidomide）坎坷的研究应用历程典型地反映了药学科技及应用水平对药物评价水平的影响。

1953年，一家制药企业在研制抗生素过程中首次合成了沙利度胺，但是药理试验显示，沙利度胺没有任何抗菌活性，该企业便放弃了对它的进一步研究和开发的权力（现有试验证明，放弃了对它的进一步研究和开发的权力是不恰当的）。

此后，另一家公司尝试将沙利度胺用作抗惊厥药物以治疗癫痫，但疗效欠佳；又尝试将其用作抗过敏药物，结果同样令人失望。但在这两项研究过程中，该化合物表现出一定的中枢神经镇静作用，并能够显著抑制孕妇的妊娠反应（如呕吐和失眠），且不会成瘾。此后，在以小鼠、大鼠和狗为实验动物进行的安全性考察中，未得到致畸试验阳性的结果，也未见明显的副作用，该公司于1957年10月1日将沙利度胺以“反应停”的名称正式推向市场（事后的研究显示，以小鼠、大鼠和狗进行实验时，服药时间不是沙利度胺作用的敏感期，试验方法存在缺陷；试验对象的选择也存在缺陷，大鼠体内缺乏将沙利度胺转化为毒性产物的药物代谢酶，而在兔、猴试验中均可得到致畸试验阳性的结果）。

不久，在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲，反应停便成了“孕妇的理想选择”（当时的广告用语），被大量用于孕妇妊娠呕吐的治疗。1959年，仅在联邦德国就有近100万人服用过反应停，甚至在某些州，患者不需要医生处方就能购买到反应停。

1960年，欧洲开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，有四肢畸形、腭裂、盲儿、聋儿以及内脏畸形。

1961年，澳大利亚麦克布雷德医生发现，自己治疗的3名患儿的海豹样肢体畸形与他们的母亲在怀孕期间服用过反应停有关，并将此信息以信件的形式发表在了著名医学杂志The Lancet上。而此时，反应停已经被销往全球46个国家。此后不久，遗传学家兰兹博士根据临床观察，于1961年11月16日通过电话向反应停的开发生产公司提出警告，反应停可能具有致畸胎性。此后10天时间里，制药公司、政府卫生部门以及各方专家对此问题进行了激烈的讨论。因为发现越来越多类似的临床报告，反应停的开发生产公司于1961年11月底将反应停从联邦德国市场上召回。在联邦德国和英国已经停止使用反应停的情况下，在爱尔兰、荷兰、瑞典、比利时、意大利、巴西、加拿大和日本，反应停仍被继续使用了一段时间，导致了更多的畸形婴儿的出生。

“反应停”事件造成约1.2万名出生缺陷的婴儿，其中，有近4 000例患儿不到1岁就夭折了，由此成为20世纪人类重大灾难性事件之一。但是，反应停并未结束其为人类服务的使命。

此后的研究表明，沙利度胺具有两种手性结构，两者的分子组成完全相同，只是空间构型不同。其中S型构型可以被药物代谢酶代谢产生邻苯二甲酰亚胺基戊二酸，后者可以进入胎盘干扰胎儿叶酸代谢引起出生缺陷，而R型构型则不会。为此，美国FDA在1992年立法禁止手性药物以两种对映异构体的混合物形式出售。此结果也导致手性合成、手性分离及药物体内过程立体选择性评价成为药学科学的重要研究内容。

早在1965年，临床曾尝试把沙利度胺作为安眠药治疗6例患麻风结节性红斑（erythema nodosum leproticum，ENL）而长期失眠的麻风病患者时意外地发现，沙利度胺可以有效地减轻患者的皮肤症状。在此之前，虽有可以有效杀灭麻风杆菌的药物，但一直无缓解麻风患者此种过度免疫反应的方法。在发表此结果时，作者提醒在对反应停的副作用保持高度警惕的同时，应该考虑反应停对其他由免疫反应异常引起的疾病可能的治疗效果。

大量临床试验观察还逐渐发现，沙利度胺对结核病、红斑狼疮、艾滋病导致的极度虚弱和卡波济肉瘤、骨髓移植时发生的移植物抗宿主病以及多发性骨髓瘤等多种疾病都有一定的疗效。人们对沙利度胺的认识开始发生了变化。

虽有推测沙利度胺是通过调节机体的免疫反应能力而发挥治疗作用的，但其具体的作用机制一直不为人所知。直到1991年，一项研究发现，发生过度免疫反应的麻风病患者的血液中一种免疫调节因子（肿瘤坏死因子，TNF-α）含量很高，并推测沙利度胺对此种反应的良好疗效就是因其对TNF-α有作用。免疫学研究证实，单核细胞产生的TNF-α参与宿主免疫正常过程，但如果过量产生TNF-α，则可刺激抗体产生一系列的炎症反应。TNF-α不仅参与许多炎症的产生过程，同时也是导致许多细菌感染性疾病产生的中毒性休克的关键因素之一。1992年，试验终于证实沙利度胺确实能够降低机体合成这种免疫调节因子的能力。基于沙利度胺的抗炎、免疫调节作用，临床应用非常广泛，如ENL、难治性风湿性关节炎、贝赫切特综合征（Behcetsyndrome，白塞综合征）、克罗恩病（Crohnodisease）、难治复发性口腔溃疡、艾滋病并发黏膜病症、尿毒症皮肤瘙痒、器官移植排斥反应等。

在大量临床试验结果的支持下，1998年7月16日，美国FDA批准将沙利度胺用于治疗麻风病的皮肤损害。

血管生成抑制剂的开发研究是近年来抗肿瘤药物研究的重要方向之一。1995年，在研究沙利度胺对多型性成胶质细胞瘤的脑瘤的治疗效果时发现，沙利度胺具有抗血管生成的作用，虽然沙利度胺的血管生成抑制作用是其致畸作用的机制之一，但正是由于具有血管生成抑制作用，也可应用于各种肿瘤的治疗，如乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、急性髓系白血病、肾细胞癌等。2006年，FDA再次批准沙利度胺用于多发性骨髓瘤的治疗。在近年研究中发现，沙利度胺还具有许多其他药用价值，如今广泛用于肿瘤、复发性胃肠道出血、炎症性肠病、炎症性皮肤病、系统性红斑狼疮、幼年特发性关节炎、结核病及艾滋病等疾病的治疗或辅助治疗。

有理由期待，随着药学学科研究的不断深入，人们对药物的认识愈加清晰，评价药物的内容、指标与方法也将更加科学、更加完善。我们的责任在于，充分利用已有的科学技术成果，不断地审视药物评价内容、指标与方法的合理性，用尽量科学合理的药物评价方法进行药物的开发研究与临床应用。

二、高素质与高水平的药学工作者是药物评价的决定性因素

沙利度胺与众多药品的研究应用历程证明药物评价水平与人类安全、幸福有着密切的关系。而药物评价水平的高低，不仅取决于医药科学技术水平，也取决于管理制度的健全及医药科学研究者的科学精神、科学素养。

作为特殊商品的药物，其质量的高低和应用方法的优劣，直接关系到用药者的生命安全与健康。但是，接受药物治疗的用药患者自身又没有足够的能力进行评价与选择，药物治疗团队中其他专业人士也会因各自专业特点而缺乏对药物知识的系统掌握，这就要求所有药学工作者在药品质量高低和应用方法优劣方面给予技术支持与保证。因此，需要药学研究者与所有药学工作者在药物开发研究、生产、质量控制、宣传推广及临床应用中，以严肃认真的工作作风、清晰系统的思路、科学合理的方法进行药物评价。

在对药物的研究与评价过程中，最关键的因素之一是药学工作人员的科学精神、科学素养与知识水平，它往往直接影响到对药物有效性和安全性的判断。以历史上著名的“磺胺酏剂”事件为例。1937年，美国Massengill公司主任药师瓦特金斯为了使该公司生产的磺胺制剂更易被儿童服用，就以乙二醇（二甘醇）作为甜味剂和溶剂代替丙二醇制备磺胺酏剂。该药未经动物实验即直接用于临床，结果因乙二醇中含二乙烯乙二醇使用药者肾衰竭，导致107人死亡，358人中毒，瓦特金斯也因此自杀。

1954年，法国巴黎附近的一个小镇，一名药剂师将未经任何动物实验的药物二碘二乙锡用于疮疖与炎症患者，由于金属锡与有机碘结合后变成具有强烈毒性的剧毒药，结果引起270人中毒，出现头痛、呕吐、痉挛、虚脱、视力丧失等中毒性脑炎的症状，导致110人死亡。

20世纪70年代，用药物来预防心律失常的理论开始流行起来，1979年开出的相关处方药达到了1 200万次，市场反应令人乐观。1972年，美国3M公司的研究人员经结构改造找到了Tambocor。1975年，FDA批准了Tambocor的新药临床研究申请。从1975年到1978年，Tambocor的Ⅰ期、Ⅱ期临床试验结果获得了令人满意的结果。在1980年美、英、德、日等国医界权威及美国联邦政府、FDA均参加的一次有关抗心律失常药物的重要会议上，摩根罗斯医生作为会议的主要组织者，将Tambocor及其同类药进行推广。会后，3M公司加快了Tambocor临床试验的步伐。1982年，德国批准了Tambocor上市。1985年，美国FDA也批准了Tambocor上市。而此后的短短几年中，估计有50 000人因服用这种药物死亡。1989年，美国国家心肺血液研究所进行的一次大规模心律失常抑制试验证实了Tambocor确实是致命的药物。此事件中，由于药物评价的错误结果，造成的死亡人数令人震惊。

2006年，“二甘醇”事件在我国上演。2006年5月，我国齐齐哈尔第二制药有限公司（以下简称“齐二药”）将工业用“二甘醇”作为辅料用于“亮菌甲素注射液”生产，造成震惊全国的“齐二药假药事件”。在这个事件中，工业原料二甘醇被假冒药用辅料丙二醇出售给齐二药。而齐二药采购员违规购入假冒丙二醇，化验室人员未将检测图谱与“药用标准丙二醇图谱”进行对比鉴别，并在发现检验样品“相对密度值”与标准严重不符的情况下，将其改为正常值，签发合格证，导致多人使用该药后肾功能急性衰竭而死亡。

无独有偶，2006年6月至7月，安徽华源制药厂生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（商品名欣弗）未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果，结果导致无菌检查和热原检查不符合规定，引发了“欣弗药品不良反应事件”，11人注射欣弗死亡，81人发生不良反应，企业原总经理留下“以死谢罪”的遗言自杀。

这一系列发人深省的事件提示我们，药学工作者必须拥有高度的责任心和对生命的尊崇，以科学严谨的态度对待药物研究及评价过程，而不能有任何松懈和马虎。当管理人员与专业技术人员缺乏科学精神、科学素养，不具有高度的责任心、缺乏强烈的药品质量意识以及缺乏药物评价技能的系统掌握，“欣弗”“齐二药”类似的事件就不可能真正意义上远离我们。

三、科学完善的管理制度是高水平药物评价的重要保障

药物评价水平的发展，还取决于药品监督管理制度的完善。缺少了药事法规的强制性监督与管理，在强大的利益驱动下，就存在执业者做出有悖于人们生命与健康安全选择的危险，执业者素质与意识的坚持将脆若薄纸。同时，如果一个国家乃至国际领域中没有一个统一的科学规范的评价体系，执业者各自按照自己的标准研发、生产和使用药品，必将导致药品安全形势的严峻。

药学的发展史上，人们用生命和鲜血的代价，提示了建立健全完善的药品监督管理体系的重要性。1937年美国“磺胺酏剂”事件发生后，FDA当局并未及时采取措施阻止该药的生产，也未要求对市场出售的药物进行回收，结果1年间导致了100多名儿童中毒死亡。惨重的代价使FDA认识到对新药进行安全性评价及对上市后药品进行监测的重要性。1938年，美国国会通过了《食品、药品和化妆品法》，其中规定药品上市前必须进行安全性临床试验，提出了药厂提交资料的程序，并规定药品不管做任何改动都必须重新进行临床试验，经FDA批准后方可上市。严格的管理规定使美国避免了20年后的“反应停”灾难。当时欧洲各国对药品临床试验没做强制性要求，因此反应停在上市前，并未经过严格的临床试验。而在这种药物应用后的几年间，陆续出生了类似的畸形胎儿却并未引起注意，直至后来的专家报告乃至公众愤怒地向法院提出控告才做出行动。相反，美国FDA在审查该药时发现其缺乏足够的临床试验数据，拒绝给予上市许可。因此在欧洲出现海豹胎儿时，该药正在FDA监督下进行临床试验，仅由于私人从国外携药在美国造成了少量畸胎。

“反应停”事件作为“20世纪最大的药物灾难”，使各国政府部门充分认识到通过立法来要求药品上市前必须经过安全性和有效性评价的重要性，加强了对新药研发和上市的审批管理。美国国会于1962年对《食品、药品和化妆品法》做出重大修改，要求申办者对申请上市药品应提供有效性和安全性的充分证据，并对药品的有效性评价及临床试验方法的科学性和审批程序做出详细具体的规定；另外，首次在法律中明确提出制药企业必须实施GMP。1965年，欧洲对上市药品也做出规定，必须满足三个条件，即质量、安全和有效，并明确药品上市的程序为：制药企业提交全部申请文件；主管部门评估，提供评估文件；申请过程中或上市后，若药品的成分、功能等方面发生改变，企业必须重新提交申请，并说明功能等的变化；主管部门有权终止和吊销企业的生产执照。此后，各国政府相继实施了GLP、GCP、GMP、GSP等药品研发、生产与流通的质量保证体系，建立起一系列药品评价的技术规范与指南；并通过国际的合作建立了WHO国际药品监测合作计划组织、欧盟药物警戒监测体系，制定了ICH指导原则等，有力地保证了新药研发和上市后监测的科学和规范，从而保证了人们使用药品的安全性和有效性。

药品评价的管理体系也是一个不断补充和完善的过程。2001年8月，在湖南株洲发生了后来被称为“中国假药第一案”的“梅花K”黄柏胶囊事件。该批假药系广西半宙制药集团公司第三制药厂生产，该厂法人代表为牟取更大的经济效益，将产品委托陕西某医药经销公司程某负责总经销和外包装的提供，并按程某的要求在黄柏胶囊中添加了10%~20%含量的过期的四环素，其含有的四环素降解产物远远超过国家允许的安全范围。由于其中差向四环素和差向脱水四环素的毒性分别是四环素的70倍和250倍，导致60余例患者由于肾小管性酸中毒出现中毒症状，其中1例成为“植物人”。尽管“梅花K”黄柏胶囊没有经过药品监督管理部门批准擅自改变药品成分，但该药在生产及流通的常规检验过程中却并未检验出问题。这是由于检验标准里没有四环素这一项目，虽然该厂每批药品出厂时都经过检验，但“梅花K”黄柏胶囊对人体的致命危害却无法检验出来。面对中药中添加西药成分的违法行为，由于药品标准不可能包含所有可疑药物的检验项目，而无法检测发现。因此，2002年我国国务院颁布的《中华人民共和国药品管理法实施条例》中，专门规定了第五十八条：“对有掺杂、掺假嫌疑的药品，在国家药品标准规定的检验方法和检验项目不能检验时，药品检验机构可以补充检验方法和检验项目进行药品检验；经国务院药品监督管理部门批准后，使用补充检验方法和检验项目所得出的检验结果，可以作为药品监督管理部门认定药品质量的依据”。这一规定在国家药品标准自身不断地提高和调整的同时，增加了特殊情况下国家药品标准的修改和补充，进一步健全了我国的药品监测评价体系。

2015年7月22日，我国CFDA发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，要求申请人对申请上市和进口的1 429个注册申请的临床试验数据真实性、完整性、规范性进行自查。CFDA将组织专家对申请人的自查材料等进行数据分析并视情况开展飞行检查。检查中发现临床试验数据弄虚作假的，临床试验数据不完整不真实的，将依据《中华人民共和国药品管理法》第七十八条、《药品注册管理办法》第一百六十六条的有关规定，追究申请人、临床试验机构、合同研究组织的责任，并向社会公开申请人、临床试验机构、合同研究组织及其法定代表人和相关责任人员。药品审评过程中，发现申请人有下列情形之一的，将依据《药品注册管理办法》第一百五十四条的有关规定，注册申请不予批准。包括：拒绝、逃避或者阻碍检查或者毁灭证据的；临床试验数据不能溯源，数据不完整的；真实性存疑而无合理解释和证据的；未提交自查报告的。截至2016年9月，共核查117个注册申请，其中存在真实性问题有30个，约占应自查核查品种的2%；对涉嫌数据造假的27个品种11个临床试验机构和合同研究组织（CRO）予以立案调查。在我国药品监管历程中，本次自查在短期内揭示的问题很集中，作为警示，值得我们一直铭记。

可见，加大药品评价体系的管理，打击数据造假，营造公平公正的良好环境，才能确保批准上市的药品安全有效。

药品监督管理体系的完善与有效运行，还有赖于药学工作者的科学精神、科学素养和质量意识。2006年在我国接连发生的“齐二药假药案”和“欣弗药品不良事件”给人民生命财产造成重大损失。令人惊讶的是，这两起事件皆出在两家GMP达标企业。可见，科学完善的管理制度需要拥有高素质与良好质量意识的药学工作人员来实施与运行。

（蒋学华）