第五节　监管科学和循证医学要求

一、监管科学的要求

监管科学是一门用于评估所监管产品的安全性、有效性、质量及性能的新工具、新标准或新方法的科学，是被世界卫生组织和美欧日等制药强国高度重视和发展的一门前沿交叉学科，可有力提升药品创新能力和监管效能。监管科学利用科学工具、信息收集和分析系统，研究数据、人群、健康系统和社会等领域的科学问题，并贯穿医药产品研发的全过程。监管科学研究中所开发的新工具、新方法和开发过程中所产生的知识，均会推动健康科学相关研究方向的发展。

医药产品是一类特殊商品，它直接影响到民众的健康。为确保民众用药权益，药品在上市前需经过一系列严格的试验，并经过审批后方可上市销售。在这一过程中，药品从研发到上市的转化，再到上市后管理，以确保其质量和安全有效，都需要监管科学的技术支撑。近年来，美国FDA、欧洲EMA和日本PMDA等发达国家的药品监管部门高度重视监管科学在生物医药产品转化中的作用。

（一）国际药品监管科学发展

“监管”一词早在1952年就出现，而第一个认识到监管科学性质的研究者是Alvin Weinberg，他于1970年在科学与传播科学方面描述了用于评估电离辐射影响的科学过程。20世纪70年代后期，当新成立的美国国家环境保护局（United States Environmental Protection Agency， USEPA）面临这一科学问题时，Alan Moghissi博士提出“监管科学”一词。1985年，弗吉尼亚州联邦监管科学研究所成立，开展监管体系的科学研究，并发表了题为“管理科学创新：新科学进化”的论文，梳理了监管科学的发展历程，也介绍了对管理科学的各种看法。这篇论文推动美国FDA开始接受监管科学，进而更多的部门也开始重视监管科学的作用，比如美国FDA、USEPA和职业安全健康管理局（The Occupational Safety and Health Administration， OSHA）采用监管科学的原则开展了包括食品和医疗产品监管，监管科学也逐渐成为美国医药产业创新的重要推动力量。“监管科学”也是制定监管事务和监管法律的科学基础，是监管机构涉及行政或法律规定的基础，监管科学为监管的行政或法律规定注入了科学内涵，使法规的颁布、实施、遵守或执行具有科学性。日本的Mitsuru Uchiyama博士也对监管科学的发展做出了重要贡献，早在1987年，他就用日文提出了“监管科学”的相关内容，并认为这是日本国立卫生研究所的一个新的学科分支。

美国FDA于1991年提出用监管科学解决医药等“科学产品”的传播问题，并将其确定为FDA在21世纪重点推动的学科。2004年以来，美国FDA连续发布了多个白皮书系统地回顾、分析并改进已实行近半个世纪的药品监管策略，极大地推进了监管科学的实施。2011年，美国FDA发起组织全球监管科学峰会，讨论世界各国在医药产品开发过程中监管的科学问题。时任美国FDA局长的Hamburg博士于2011年为Science杂志撰写社论，系统阐述了监管科学的重要性。2013年，美国FDA发布了“推进医药产品监管科学的战略和实施计划”（Strategy and Implementation Plan for Advancing Regulatory Science for Medicinal Products）白皮书，表示将与合作方共同开发针对创新产品的新型评价工具和方法。如今，监管科学已越来越被公众所接受，成为全球医药监管机构科学决策的重要支撑。

欧洲药品管理局（EMA）建立了一个称之为“监管科学战略2025”的计划。随着科学和技术的不断进步，潜在的新的治疗和诊断工具如细胞疗法、基于基因组学的诊断、药械组合产品、新型临床试验设计、预测毒理学、真实世界证据、大数据及人工智能等不断涌现，监管科学的发展只有紧随技术进步才能正确、严格、有效地对这些产品加以评估。因此，EMA致力于推动监管科学发展，以确保科学技术的进步快速转化为新的、安全、有效的治疗措施。为此，EMA提出了五个战略目标：①促进科学与技术在药物研发中的融合，包括了支持精准医学、生物标记物和组学的研究，先进疗法医药产品（advanced therapy medicinal products， ATMPs）转化为患者治疗方案，推进和投资优先药品（PRIME）计划，促进新型制造技术的应用，建立评价医疗器械、体外诊断试剂和边缘产品的综合评估路径，提高对纳米技术和医药新材料的认知和监管对策，促进药物研发各环节监管建议的多样化和一体化；②推动协同证据的生成，提升评估的科学质量，包括使用非临床模型和遵循3Rs原则，即减少（reduction）、替代（replacement）、优化（refinement）原则，促进临床试验创新，开发针对新兴临床数据生成的监管框架，扩大获益-风险评估和交流，投资特殊人群行动计划，优化建模、仿真与外推能力，利用数字技术和人工智能进行决策；③与医疗保健系统合作，促进以患者为中心的药物可及，包括助力卫生技术评估机构对创新药物的准备和下游决策，通过与支付方协作实现从评估到可及的桥接，强化证据生成中的患者相关性，推进高质量真实世界数据在决策中的应用，发展监管网络能力并与专家合作，以处理大数据，以电子格式呈现强化的产品信息，促进医疗系统中生物仿制药的应用及接受度，进一步促进外部参与和沟通，以提升对欧盟监管体系的信任和信心；④应对新出现的健康威胁和治疗可及性方面的挑战，包括了执行EMA的健康威胁计划，圈定资源并改进准备方法，继续支持新的抗生素及其替代物的开发，促进全球合作，预测和解决供应问题，支持疫苗研发、审批和上市后监测的创新方法，支持老药新用框架的制定和实施；⑤支持和利用监管科学中的研究和创新，包括了与学术/研究中心发展监管网络主导的伙伴关系，开展监管科学战略领域的研究，利用学术机构及监管网络科学家之间的合作，解决快速出现的监管科学研究问题，识别和获取整个欧洲和国际社会的最优专业知识，在整个网络及其利益相关者中推广和交流专业知识、技能和创新点。

日本PMDA资深执行主任兼国际项目负责人UZU Shinobu认为，监管审批是一个好的工具，可以提供更多的治疗机会给患者，做更适合的治疗方式，而灵活的监管科学可以用来提升临床急需产品的可及性，使其快速上市。

（二）我国监管科学的发展

监管科学是科学监管的基础。医药产品竞争的关键是产品质量竞争，而监管科学发挥的作用毋庸置疑。成功开发一个药物进入市场是一个漫长的过程。通过国际交流和技术引进，可以推进我国医药新产品研究发展，促进药物研究健康、快速发展。

1.我国药品产业管理和药品监管的发展历史

新中国成立时，制药工业基础十分薄弱，厂房设备简陋，以进口原料药简单加工成制剂为主，品种少，产量少，总体上处于缺医少药的状态。1980年以前，我国医药工业主要以自力更生为主，外援为辅。我国第一个五年计划纲要指出，制药工业以发展原料药为重点。这一时期的第一个十年，主要生产抗生素、磺胺、解热药、维生素、抗结核药、地方病药等，规模上从无到有，由小到大，虽然十分弱小，但解决了当时严重危害人民健康的传染病、地方病等的防治问题。第二、第三个十年，制药工业在原料药生产工艺、制剂生产等方面持续发力，保障了我国基本医疗药物的低价供应，在研制口服避孕药、心血管病药、老年慢性支气管病药、抗肿瘤药、抗寄生虫病和传染病药物方面也取得了新进展。这一时期我国建立了大量制药企业，除沿海地区制药企业扩建、改建和新建外，通过“三线”建设和“小三线”建设，边远省区也有了药厂，医药研究机构、制药机械厂、药用玻璃厂等也有了一定发展，药品品种增加，产量扩大，制药工业有了一定的发展基础。

1980年以后，随着改革开放基本国策的确立和深入贯彻实施，一批拥有世界先进生产技术和管理水平的外资企业开始在我国合资建厂。通过实行药品专利保护，吸引了大批外企进入，带动了我国制药工业对国外先进技术、设备和管理经验的引进、消化、吸收和创新工作，《药品生产质量管理规范》（Good Manufacturing Practice of Medical Products，GMP）的推广，保证了药品质量稳步提高。新产品、新剂型、新技术、新设备被广泛采用，先进的经营理念、管理方法迅速普及。制药企业长足发展，有些制药企业不再仅仅是生产实体，而是成为集科研、生产、内外贸易为一体的组织，企业的积极性和活力大大提高。200多家医药企业上市，利用金融资本促进实体产业发展。积极拓展海外市场，除原料药大量出口外，制剂生产企业也开始在国际市场上有所作为。这一时期，通过科技攻关，也孕育了一批本土的创新药物。

医药产业的不同发展阶段对于产业管理的要求也不同，尤其是1980年前的计划经济和1980年后的市场经济表现出截然不同的形态，因此，我国医药产业管理在不同时期也有显著差异，经历了多次重大调整。

2.我国药品监管发展的3个阶段

医药产业发展的不同阶段对于药品监管的要求也不同。适应我国医药行业发展状况，我国药品监管大体上可以分为3个阶段。

（1）药品管理初级阶段：

这一阶段大体上是从中华人民共和国成立到1980年。自20世纪50年代开始，我国建立了以仿制药品为主体的医药工业体系。20世纪60年代是药品监管快速发展的时期，我国开始关注这一领域，借鉴其经验。1962年，由卫生部和化学工业部制定了《有关药品新产品管理的暂行办法》，第一次对新药审批进行法规管理。但由于20世纪60—70年代特殊的历史原因，我国新药研发基本处于停止状态，除少数药物，如523药物、血吸虫病药物、计划生育药物和中草药产品外，基本上处于省区市的地方管理状态。1978年国务院批转了卫生部颁发的《药政管理条例（试行）》，明确药品研发生产单位必须向省市、自治区一级的卫生厅（局）部门申报新药的研制依据、制备方法、质量标准、检验数据、药理毒理资料和临床研究资料；同时规定创新新药产品由卫生部直接审评，其他药品（仿制药）向各省市、自治区一级的卫生厅（局）部门申报。1979年，在总结上述药政管理条例的基础上，参考国外新药的审批管理办法，卫生部与国家医药管理局联合颁发《药政管理条例（试行）》，该条例对新药有了初步定义，对新药分类、新药审评程序等均做了明确规定。

（2）药品管理制度初步形成阶段：

这一阶段大体上是从1980年到2000年。1979年国务院颁布《中华人民共和国食品卫生管理条例》，1981年，国务院下发了《关于加强医药管理的决定》，1982年国务院颁布《中华人民共和国食品卫生法》（试行），1984年颁布了《中华人民共和国药品管理法》。1984版的《药品管理法》第一次将药品的生产、经营活动和国家对药品的监督管理纳入了法制化的轨道，《药品管理法》的出台，标志着药品监管法律法规体系初步建立。1998年国务院批准在国家医药管理局与卫生部药政局的基础上成立国家药品监督管理局（State Drug Administration， SDA），标志着我国药品监管体系初步形成。国家药品监督管理局成立之后，针对药品研制、生产、流通和使用制定了一系列规章制度，同时引进国际先进经验，完善药品研制、生产、流通环节的质量管理规范，全程加强药品质量安全控制，药品监管逐步向法制化、规范化和专业化方向发展。

（3）药品管理制度日渐完善阶段：

这一阶段大体上从2000年开始，目前仍在进行中。2000年，药品监管系统开始实行省以下垂直管理；1999年，河北省药品监督管理局挂牌，成为首个地方药监局；2000年药监系统机构改革，省级以下药监系统从隶属各个地方行政机构变为垂直管理；2003年成立国家食品药品监督管理局（State Food and Drug Administration， SFDA）；2013年成立国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration， CFDA）；2018年CFDA更名为国家药品监督管理局（National Medical Products Administration， NMPA）。目前，我国已经建立了国家级、省级、地（市）级和县级四级药品行政监督机构。

2021年2月，中共中央全面深化改革委员会第十八次会议通过了《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》，体现出党中央、国务院对加快建立科学、高效、权威的药品监管体系的紧迫要求和更高希望。

3.我国监管科学的学术交流

学术交流是学术水平提高的重要途径。2013年9月，为推动药品监管科学起步，提高监管科学水平，原CFDA科技与标准司在北京召开了药品监管科学研究理想会议，与会科学家和管理人员以监管科学研究的重点方向、提高产品质量有关的关键科学技术问题，特别在化学药品安全监管科学研究立项问题展开了讨论。

2016年，“首届中国药品监管科学大会”在北京举行，大会以“药品监管改革与创新”为主题，打造具有“牵动力、影响力、生命力”的监管科学高水平学术交流与合作平台。中国药品监管科学大会每年一次，2017年召开第二届，主题为“质量安全与创新发展”，2018年召开第三届，主题为“新时代、新目标、新征程——药品科学监管助推健康发展”，2019年召开第四届，主题为“新体制、新要求、新挑战——药品科学监管服务公众健康”，2021年召开第五届，主题为“新发展阶段、新发展理念、新发展格局——监管科学助推药械妆产业高质量发展”。

2022年，第一届国家中药科学监管大会召开，大会以“保安全守底线、促发展追高线，深化审评审批改革，推动中药高质量发展”为主题，重点介绍了中药审评审批制度改革新进展、中药质量安全监管新举措、中药监管科学新成果、中药“走出去”新策略，并就业界关注的中药监管热点、焦点问题进行研讨。

4.中国药品监管科学行动计划

2019年5月，国家药监局启动中国药品监管科学行动计划，细胞和基因治疗产品、药械组合产品、人工智能医疗器械、中药安全评价研究等首批立项。立足我国药品监管工作实际，围绕药品审评审批制度改革创新，密切跟踪国际监管发展前沿，拟通过监管工具、标准、方法等系列创新，经过3～5年的努力，制定一批监管政策、审评技术规范指南、检查检验评价技术、技术标准等，有效解决影响和制约药品创新、质量、效率的突出性问题，加快实现药品治理体系和治理能力现代化。

监管科学行动计划明确了3项重点任务：建设3～5家药品监管科学研究基地；启动一批监管科学重点项目；推出一批药品审评与监管新制度、新工具、新标准、新方法。

监管科学重点项目将分批分期推出，实现关键领域突破。项目将聚焦细胞和基因治疗、再生医学、药械组合等前沿性、交叉性产品，由相关业务司局牵头，会同有关直属单位和部分省局，联合高校、科研机构、行业协会等开展创新性研究。

5.国内监管科学研究机构的设立

（1）中国药品监督管理研究会：

中国药品监督管理研究会于2013成立，是我国在药品监管政策理论研究与交流领域的第一个学术组织。该研究会致力于协助政府监管部门系统研究药品监管政策，规划药品监管事业发展方向；开展理论研究，为我国药品质量安全监管提供理论和智力支持，在开展政策研究、学术探讨、培训交流和产业发展等方面将发挥政府的助手和桥梁作用，努力成为我国药品监管政策决策层的第三方智库；为加强与行业协会与科研院校和专家、学者的联系，整合现有专家资源，开展药品监管的理论、技术、方法的研究和交流，搭建国内外合作交流平台，对推动我国药品监管科学、监管事业、新药创新发展、质量体系建设和行业科学发展发挥了重要作用。

（2）天津滨海食品药品监管科学研究中心：

天津滨海食品药品监管科学研究中心于2013年成立，由天津滨海新区食品药品监管局与天津药物研究院合作建立，是国内第一个监管科学研究中心。天津滨海食品药品监管科学研究中心是综合利用现代科学、技术、方法、标准，针对评估食品药品的安全性、有效性、质量可控性研究和第三方服务的机构。

（3）中药监管科学中心（研究院）：

中药监管科学研究是我国药品监管科学研究的重要组成部分，是推动中药审评审批制度改革、鼓励中医药创新发展的重要抓手。2019年6月，国家药监局与中国中医科学院、北京中医药大学签署中药监管科学研究合作协议，成立中药监管科学中心（研究院），拉开了我国中药监管科学研究的大幕。作为一项解决新时代中药监管问题的基础性、战略性工作，中药监管科学研究既要积极借鉴国际先进经验，又要遵循中医药发展规律，聚焦中药行业风险和痛点，找准监管短板和难点，开展深入调研和专题研究，促进研究成果转化为指导监管实践、规范监管工作、提升监管效能的指南规范。只有探寻出一条具有中医药特色的研究路线和实施路径，将一项项基础研究做实，让一个个研究成果落地，中药监管科学研究才能实现其真正价值——服务监管，服务产业。

（三）监管科学对中成药上市后研究的要求

各个国家和地区对药品监管科学的定义虽然不完全相同，但都强调了对新产品的评价。在我国，对新产品评价的定义更加丰富，不仅包括对新的产品的评价，还有对传统中药“新的”评价研究。符合中医理论的中成药评价体系也是中医药传承精华守正创新的重要保障基础。

随着《中华人民共和国中医药法》等行业重大利好政策的出台，中医药行业备受鼓舞。在新型冠状病毒肺炎疫情防控中，中药也发挥了重要作用。尽管促进中医药传承创新发展已经上升为国家战略，但近年来中药在临床治疗中的地位尚未得到显著提升。适应传统中医药理论的中成药评价体系的欠缺是造成上述困局的重要原因之一，其中包括对中成药安全性和有效性的临床用药评价，以及对其质量可控性的评价。目前中成药临床安全性和有效性的证据仍显不足的一个重要原因是缺少适应中医理论的临床评价方法、评价模型和评价工具。目前临床上亟需疗效确切、安全性好且特色突出的中成药，特别是在一些重大疾病、疑难疾病、罕见疾病和新突发疾病等治疗方面，亟待有临床价值的中药新药问世。但是出于安全性等因素考虑，由于没有科学评价数据的支撑，当今中药新药研发对有些药物或用法用量“敬而远之”，影响了中医药的传承创新。此外，一些中成药质量和安全性事件会引发社会关注和质疑。外来有害物质污染、人为掺杂使伪、种植加工不规范等现象，也影响了中成药的临床疗效和信誉。安全性是药品的第一属性，中成药具有一定的人用经验，人们在临床应用及实践中积累了对其毒性的认识，但中成药安全性相关问题舆情燃点低、发酵迅速、社会影响大。特别是由于中医药各界缺少必要的基础研究作为数据支撑，较难形成具有说服力和公信力的权威解释。事实上，中成药出现安全性问题涉及多种复杂因素：既有成分复杂、毒性机制不明确，不合理用药、超剂量、超疗程、辨证失误等使用因素，也涉及药材种植的污染残留、炮制不当等导致的质量缺陷。因此，如何早期发现、科学评价、及时防控涉及中成药的SADR风险，成为中成药风险评价与风险管理的关键内容，一直以来也是监管的热点和难点。

2020年12月，国家药监局发布《国家药监局关于促进中药传承创新发展的实施意见》，从促进中药守正创新、健全符合中药特点的审评审批体系、强化中药质量安全监管、注重多方协调联动、推进中药监管体系和监管能力现代化五方面提出了20项改革措施，其中第18项要求加强中药监管科学研究，鼓励运用现代科学技术和传统中医药研究方法，深入开展中药监管科学研究，积极推动中药监管理念、制度、机制创新，强化成果转化应用，推出一批中药监管新工具、新方法和新标准。建立符合中成药特点的评价体系，应通过监管科学基于中成药自身特点开展研究，从质量控制评价、安全性评价、临床评价和风险评价等方面着手。质量控制评价研究质量控制评价研究是中药产业发展的重心。中成药在中医药理论指导下使用，具有多成分、多靶点等特点。当以理化检测方法等质量控制手段难以充分反映中药质量时，药品监管科学应探索生物效应检测方法以弥补现行质量控制方法的不足。

目前，中药质控研究最大的痛点是质控标准与安全性、有效性和一致性关联不密切，亟须从理念、策略、方法和标准方面对中药标准化进行反思和创新，以推动中药产业高质量发展。相较于化学药和生物制品，中药的质控难度更大。中药质量控制体系的建立应立足于中医药的特点，保证中药的安全、有效和质量稳定可控。中药质控应重点关注以下三方面：一是加强药材/饮片的源头控制，建立从种植、产地加工、流通到使用的质量可追溯体系，实现质量全过程控制。二是关注中药生产工艺全过程控制，中药工艺路线的设计应以临床为导向，尊重传统工艺与临床实际应用工艺。三是中药质量标准应突出中医药理论的指导作用，建立能够有效反映中药特征的质量标准，通过整体控制、多成分控制、特征专属性控制等，充分体现中药全过程控制的特点。近年来，对于中药毒性的研究多围绕阐明中药毒性机制而展开，主要包括中药毒性的物质基础、致毒机制及应用等方面。中药毒性的物质基础研究以发现毒性单体成分为主；中药的致毒机制研究建立在物质基础研究上，主要以阐明毒性单体成分对机体作用的靶器官、细胞、分子和生化机制；中药毒性应用研究包括有毒中药的加工、炮制、配伍、制剂等，主要目的多为减毒。也有学者从基因的角度，结合中医体质学说分析中药肝毒性的可能机制，提示个体化治疗用药的重要性。

由此可见，中药安全性评价应基于多配伍复方用药等特点，开展科学研究，开发符合中药特点的安全评价体系，其中包括至少以下三个方面：第一，通过中药量效毒关系等基础研究，积累安全性评价的关键数据，制定中药毒性成分质控标准。第二，将基础研究与实际应用相结合，开发恰当的评价模型，评价中药毒性成分的安全性风险及防控措施。第三，以临床应用为导向开展安全性研究，强调安全性评价对临床使用的指导性作用（如精准指导高风险人群的安全用药）。临床评价研究临床有效性是药品生存和发展的基石，对符合中医特点的中药临床评价不能照搬西药评价模式。

近年来，利用真实世界证据（real world evidence， RWE）评价药物的有效性和安全性受到全球相关监管机构、医药界和学术界的共同关注。对于名老中医经验方、医疗机构中药制剂等已有人用经验药物的临床评价，RWE具有独特优势。在处方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，可尝试将真实世界研究与随机临床试验相结合，探索临床研发的新路径。真实世界研究不同于传统临床研究，不对患者的生活习惯、用药习惯等进行干预，而是通过不经主观筛选或二次加工的方式收集日常临床诊疗实践中的数据，是基于真实世界的大数据。真实世界研究强调临床试验要遵从临床医疗实际，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，通过长期的、大样本的临床观察，评价诊疗措施的临床价值，发现医学规律，获得新的认知，与传统中医药强调的“在临床中体悟，从医案中学习”的理念不谋而合。中成药真实世界研究解决了传统中成药临床治疗中的大数据缺失问题，同时开创了中成药上市后再评价项目管理的新模式，为深度挖掘经典名方的临床价值提供了循证医学证据，为推进中医药现代化、推动中医药走向世界开辟了新思路。风险评价研究完善的风险评价体系是风险防控措施建立的基础，是中药临床应用的安全性保障。中药组方成分复杂，临床需辨证使用。与其他药品相比，中药涉及的风险因素更为复杂，风险防控存在较大难度。

2019年发布的《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》中首次提出了构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药“三结合”体系。在安全性研究和分析方面亦应落实“三结合”的证据体系，保障公众用药安全。事实上，药品监管部门从药学、非临床安全性研究和临床研究的角度，结合工艺情况、处方是否符合中医药理论、是否具有人用经验等不同情形，提出了不同的安全性研究和风险防控要求。以何首乌为例，有学者建立了针对中药特点的信号检测方法，以持续监测并及时处置风险的长效方式进行研究，最终在何首乌的肝损伤风险防控方面取得了良好效果。以上关于中药评价体系的探索和改革都在鼓励我们运用现代科学技术和传统中药研究方法，开展中药科学技术研究和药物开发，建立和完善符合中药特点的技术评价体系，促进中药传承创新。目前我国已发布了一系列中药评价相关技术指导原则，逐步探索建立了一套符合中医药特点的、科学公认的反映中药有效性和安全性的评价方法和标准。

二、循证医学的要求

（一）循证医学概述

循证医学即遵循证据的医学实践过程，是指在医疗卫生服务过程中，有意识地、明确地、审慎地利用当前能够获得的最佳的研究证据，进行科学决策的医学实践过程。

循证医学是将最好的研究证据与临床医生的技能、经验和患者的期望、价值观三者完美地结合，并在特定条件下付诸实施的实用性科学。

强调证据的重要性是循证医学特点，医疗决策应尽量以客观证据为依据是循证医学的核心思想，“证据”及其质量是实践循证医学的决策依据。

专业技能和经验也是循证医学实践中不可忽视的因素。若忽视经验，即使得到再好的证据也可能用错，因为最好的证据在用于每一个具体个体时，必须因人而异，根据其临床、病理特点、人种、人口特点、社会经济特点和试验措施应用的可行性灵活运用，切忌生搬硬套。医学是以人为本的学科，循证医学也不例外。循证医学提倡医生在重视疾病诊断、治疗的同时，力求从患者角度出发去了解患者患病的过程及感受。在卫生决策领域中，也需要充分考虑利益相关者的偏好。充分考虑患者的期望或选择是实践循证医学的独特优势。

1.循证医学的原则

循证医学是用来解决临床实际问题的实用性学科，因此循证医学实践贯穿于临床实际问题的提出、解决、评价的全过程，遵循以下四个原则：

（1）基于问题的研究：

从实际问题出发，将问题具体化为可以回答的科学问题，以防治性研究为例可将问题拆分为以下方面：

P（population/patients/participants）：研究对象的类型、特征、所患疾病类型等；

I（intervention）：干预措施；

C（comparison）：对照措施；

O（outcomes）：结局指标；

S（study design）：研究设计方案。

（2）遵循证据的决策：

针对所提问题所做的决策一定是基于此前所有、当前可得的最佳证据，并且要充分关注到最佳证据的科学性、适用性和可转化性。科学证据是科学决策的重要依据和手段，但证据本身并不等于决策。决策是一个复杂的、综合考虑的过程，受证据本身、决策环境、资源、决策者和用户偏好等多种因素影响。

（3）关注实践的结果：

关注用当前最佳证据指导实践的结果，将解决的问题上升为证据，对未解决的问题继续探索。

（4）关注对实践结果的再评价：

对于实践的结果应进行后效评价，去伪存真，去粗取精，追求成本效果最佳。

2.循证医学的目的

循证医学的产生和发展，在医疗、药物研究和临床应用、医学教育、科研和卫生管理等方面有着重要意义，目的也是为了促进医药卫生相关领域的规范化与科学化。

（1）促进临床决策的科学化、规范就医行为：

就临床医学而论，循证医学的目的是解决临床医疗实践中的各种医学问题，从而促进临床医学的发展。循证医学最主要的是帮助临床医生为患者选择最可靠、具有临床价值且实用的治疗药物和治疗措施，改善患者的预后，提高生存质量。应用最佳循证研究证据可促进医疗卫生管理决策科学化，循证医学强调在临床医师专业知识和患者参与医疗决策的基础上，结合现有最佳证据为患者做出最佳决策和用药，从而提高临床医务工作者的素质，规范临床实践行为模式。

（2）为临床医学科研和管理提供正确的指导：

循证医学实践一方面要求不断地根据临床具体问题查寻资料，使我们能全面、系统了解当前某一领域的研究现状，从中发现一些未解决的临床问题，作为今后研究的立题依据，为临床科研提供指导；另一方面由于不断对获得的研究证据进行严格评价，能发现前人在研究某一临床问题时在设计、实施、资料分析和论文撰写中存在的缺陷。为避免今后在研究中出现同样的问题，就要应用更科学的研究方法，这将促进临床科研方法学规范化、提高研究质量。在卫生管理方面，循证医学的理念同样可促进卫生决策、新药开发、医疗保险的科学化，合理利用卫生资源。

3.循证中医药学

循证医学与我国医疗卫生特点相结合，产生了具有中国特色的理论和实践创新，促进了“循证中医药学”的形成和发展。1998年，国家中医药管理局举办中医药科研院所学术带头人高级培训班，讨论了中医药系统学习和引进循证医学的想法和计划，为中医药学临床实践和科学研究应用循证医学奠定了基础。此后，中医药领域专家学者纷纷发表观点，支持积极引入循证医学推动中医药发展，形成了“一要学、二要用、三要知道局限性、四要创新中医药循证评价方法”的指导思想。2006年，有学者评价了中医药RCT质量，发现一系列问题，促进了中医药循证评价实践和研究质量的提升。2010年，张伯礼院士组织完成了我国第一个在WHO临床试验注册平台注册，以终点时间为评价指标的中医药大规模随机对照试验——芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验。该项目获得国家科学技术进步奖二等奖，这成为中医药循证评价实践的标志性成果，为中医药大规模临床研究的开展开拓了道路，为建立中医药循证评价技术体系和质量控制方法，起到了示范作用。

2016年，天津中医药大学、中国循证医学中心、意大利国立卫生研究院、中国Cochrane中心和中华中医药学会联合主办的“第一届循证中医药学国际论坛”在天津召开，由此提出了“循证中医药学”的概念，阐述了内涵和外延，明确了发展任务。

（二）循证医学提高研究质量的要求

提高研究质量在研究前需要制订合理的试验设计，研究过程中应注重控制偏倚，研究结束后研究报告的撰写应遵循相关研究的报告规范并且研究结果应公开发表。

1.临床试验注册

指临床试验注册中心对即将进行的临床试验注册，通过注册可获得全球统一的注册号，向注册中心提供研究设计方案和研究结果，目的是一方面实现临床医学信息透明化，尊重受试对象知情权，避免不必要重复研究，合理应用有限的卫生资源；另一方面，增强临床试验设计和实施方法的透明度，多方征求意见，完善试验方法，提供一种鉴别和预防漏报和过度报告试验结果的机制，提高临床试验质量。国际医学期刊编辑委员会（International Committee of Medical Journal Editors， ICMJE）宣 布， 从2005年9月13日起，ICMJE成员杂志只发表在临床试验注册机构注册的临床试验。中国循证医学中心于2007年6月通过WHO ICTRP认证，成为全球第4个WHO ICTRP一级注册机构。

2.控制偏倚

任何临床试验都不可避免地受到相关偏倚的影响，并且这些影响会在研究的不同阶段和环节中发生，从而影响到研究结果的真实性。因此，为了获得真实性高的研究结果，保证研究的高质量和高水平，从研究设计、实施和总结分析的整个过程中，制订防止偏倚的措施尤为重要。临床研究结果与真实值之间出现某种偏离的现象，称为偏倚。偏倚具有一定的方向性，可使研究结果高于或低于真实值。

引起偏倚的原因是多样的，偏倚可出现在临床研究的各个阶段。按照偏倚在临床研究过程中出现的阶段，可归纳为三种主要的类型，分别为选择偏倚、测量偏倚、混杂偏倚。选择偏倚主要发生在研究病例招募的初始阶段，是指由于研究者的偏见或特别的兴趣，有意识地去选择符合自己要求的研究对象，不正确地组成了观察组和对照组，使两组患者在观察开始时就已经存在除诊疗措施以外的差异。测量偏倚主要发生在研究观察过程中，对观察组及对照组的观察力度存在差异造成观察结果的人为差异。混杂偏倚发生在对观察结果的分析阶段，由于同时存在两种以上影响研究结果的因素混杂在一起，可能错误地判定最终结果是由某一单一因素引起，并因此导致研究结果与真实值之间出现偏离。实际中可以通过选择合适的研究方案、严格限制纳入和排除标准、对研究结果进行盲法测量、配对、应用标准化法和分层抽样及分层分析等方法预防和控制偏倚。

3.遵循报告规范

要正确理解和判断随机对照试验结果的真实性，读者必须了解其设计方案、实施过程、分析方法和结果解释。为达此目的，要求作者完整、清晰地表述这些内容，否则会造成RCT结果难以甚至无法解释。因此，20世纪90年代中期，由临床试验专家、统计学家、流行病学家和生物医学杂志编辑组成的两个独立工作小组共同组成国际小组，制定了报告临床试验的统一标准（Consolidated Standards of Reporting Trials， CONSORT）声明，用以提高平行随机对照试验的报告质量。该声明第1版于1996年发表在《美国医学会杂志》（The Journal of the American Medical Association，简称JAMA）上，2001年发表了修订版，现仍在不断更新和发展。CONSORT一经发表，即获得国际医学期刊编辑委员会（ICMJE）、科学编辑委员会（Council of Science Editors， CSE）和世界医学编辑学会（World Association of Medical Editors， WAME）等的支持，立即被世界500余家一流医学期刊（包括167家高影响因子期刊）采用，有效地指导了研究者、医务人员、同行评审专家和杂志编辑及卫生决策者提高对临床试验的报告质量、鉴别能力和评价水平，大大提高了文章和期刊的质量。

4.研究透明化

《赫尔辛基宣言》提出临床试验透明化的要求，认为临床试验必须做到所有研究设计都应公开并可获得；作者和出版者在发表研究结果时，研究者有责任保证结果的准确性，阳性结果和阴性结果都应发表或以其他方式公之于众。出版物中应说明资金来源、研究附属机构和任何可能的利益冲突。临床试验注册、共享临床试验原始数据和遵行报告规范完整报告研究结果是透明化的措施。如果临床试验不透明，将产生带有主观偏见甚至是错误的研究结果。会导致结果产生偏倚，这些偏倚的来源包括了选择性报告和数据篡改以及研究结果的过度分析等。只有控制这些因素，才能提高研究的真实性，保障研究结果的可靠性和可重复性。

（三）证据分级

循证医学问世20年来，其证据质量先后经历了“老五级”（表1-1、表1-2）“新五级”“新九级”和“GRADE”四个阶段。前三者关注设计质量，对过程质量监控和转化的需求重视不够；而GRADE关注转化质量，从证据分级出发，整合了分类、分级和转化标准，它代表了当前对研究证据进行分类分级的国际最高水平，意义和影响重大。目前，包括WHO和Cochrane协作网等在内的28个国际组织、协会已采纳GRADE标准，GRADE同样适用于制作系统评价、卫生技术评估及指南。

“新九级”——证据金字塔

2001年美国纽约州立大学医学中心（Medical Center of State university of New York）提出证据金字塔（the evidence pyramid），首次将动物研究和体外研究纳入证据分级系统，拓展了证据范畴，方式简介、直观，得到广泛传播（图1-1）。

2004年，针对目前证据分级与推荐意见存在的不足，包括临床专家、循证医学专家、医学编辑、卫生政策专家在内的GRADE工作组正式推出了GRADE系统。首次从指导终端用户使用角度分级；首次从模糊证据分类概念凝练出统一的证据分级标准；将证据质量分级与临床使用的推荐强度联合；并开发了相应的分级软件。GRADE系统的建立成为证据分级与推荐发展史上的里程碑事件。其主要有如下特点：①由一个具有广泛代表性的国际指南制定小组制定，②明确定义了证据质量和推荐强度，③清楚评价了不同治疗方案的重要结局，④对不同级别证据的升级与降级有明确、综合的标准，⑤从证据到推荐全过程透明，⑥明确考虑患者价值观和意愿，⑦就推荐意见的强弱，分别从临床医生、患者、政策制定者角度做了明确实用的诠释，⑧适用于制作系统评价、卫生技术评估及指南。

（四）循证科学对方法技术体系构建的要求

1.以证据为基础

证据是循证医学的核心。循证医学强调临床决策有三个要素：证据、医生经验和患者意愿。但实际上，循证医学的理论和实践大厦都是主要建立在证据的基础之上的。循证医学对于证据的产生、评价、使用都有非常详尽的理论、方法体系，有各种各样方便快捷的工具，但对于如何结合医生经验和患者意愿则鲜有研究。证据作为临床中最客观的决策依据，保证了临床决策最基本的科学性。

中成药上市后研究方法技术体系的科学性也必然要由证据来提供保证，以证据为基础应贯穿在方法技术体系的各个方面。对于上市后药物的评价要以证据为基础，开展新的科学研究也要以既往的证据为依据，科学研究的结果要进一步评价使其形成证据。

另外，还要看到证据是成体系的。单独的一个证据所能支持的决策非常有限。比如有效性证据，单独的关于效力的证据在临床中应用时存在各种局限，它只有与效果和/或效益的证据结合起来才能更好地说明有效性的问题。同样，来自文献的安全性证据、来自被动监测的安全性证据、来自主动监测的安全性证据、来自真实世界人用经验的安全性证据等也都有各自的局限性，但将其结合起来形成证据体或证据链，则中成药的安全性就能被更好地阐明。对于一个中成药而言，有效性、安全性、经济性、社会适应性等各方面的证据也得结合起来，形成更宏大的证据体系，这对于在一个确定的价值导向下综合评价中成药的临床价值至关重要。

2.证据要分级

证据分级是循证医学的原始创新，具有重要的实践意义。循证医学有众多的证据分级体系，各种体系有不同的适用场景，但其分级的依据基本上是一致的。20世纪60年代，美国两位社会科学家Campbell和Stanley首次提出了研究证据分级的思想，并提出证据分级的依据，即产生证据的原始研究的内部真实性和外部真实性。但之后成熟的证据分级体系基本上都是以内部真实性为证据分级的主要依据。中成药上市后研究直接面向应用，面向临床决策、政策决策和产业决策，那么仅仅依据内部真实性来分级显然是不够的。

RCT因其最高的内部真实性一直被作为最高级别证据产生的来源，但实践中发现其与临床真实应用场景有一定的差异，会导致证据在应用中无法达到预期。因此近年来，人们开始强调真实世界证据，即证据来源基于真实临床、社区、家庭的医疗保健行为而不是严格设置的科研环境。对于真实世界证据的强调，其实是对外部真实性，即证据在人群中的可推广性的强调。中成药上市后研究所需的证据，一定是朝向应用的，因此必须回归到Campbell和Stanley的最初主张，即证据分级既要考虑内部真实性也要考虑外部真实性。

另外，作为应用性学术领域的中成药上市后研究，在高级别的证据之外，还有对证据额外的要求。目前的循证医学分级体系中，证据的级别高，主要说明其内部真实性高，强调了真实世界证据，则一定程度上弥补了对外部真实性的评价。但面向应用，还要考虑证据的价值。有些原始研究产生出高级别的有效性证据，但效应值很低，基本上不具有临床意义；或效应值不低，但同类产品众多，所满足的临床需求远非必须；或对照药不具有代表性，临床意义不清晰；或结局指标不当，不能反映出临床价值。这些问题都是证据分级所不能解决的，因此分级之外，还要开展对证据重要性、适用性的评价，从而筛选出真正有临床意义的证据用以支持临床决策。