第一章　体系架构

第一节　概述

一、发展历史

药品上市后评价（evaluation of post-marketing drug， EPMD）是根据医药卫生领域的最新水平，从药理学、药剂学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在真实世界中的用药方案、疗效、不良反应、费用等是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价。中成药上市后评价是基于中医药理论对于中成药开展的药品上市后评价，既是中成药合理应用的保障，也是中成药政策准入、定价、采购、报销等的重要支撑；既是中成药全生命周期评价的需要，也是建立中成药药品再注册制度不可或缺的重要环节。

人用药品从被发现/发明到上市，一般都经历了严格的药学、非临床和临床研究，具备了安全、有效、质量可控的上市条件后才被准予上市。然而，上市前的临床研究结果并不能彻底地解决药品安全性和有效性的问题。药品上市的决定是基于已有的非临床和临床数据进行获益-风险评估之后的平衡决策结果。而作为决策基础的临床试验数据具有难以避免的缺陷，主要表现在以下几方面：①临床试验中受试者入选标准严格，因此试验结果无法代表真实的用药人群；②临床试验中受试者得到了更好的医疗照护，因此试验结果与实际临床实践的疗效存在差异；③临床试验中的用药周期较短，因此试验结果不能反映长期用药的临床效应；④对照措施代表性不足，因此试验结果无法说明药物在各种临床实践中的获益和风险；⑤样本量有限，难以观察到罕见的不良反应等。此外，对于创新药物而言，更大量的临床研究工作需要在上市后阶段完成，包括但不仅限于以下内容：①用药方案优化；②广泛用药人群下观察药物真实使用状态的安全性和有效性；③药物经济学研究；④寻找药物作用的通路和靶点，进行药物基因组学和蛋白组学研究；⑤对特殊人群的用药信息进行完善等。另外，中成药的某些固有缺陷，也需要通过上市后研究进一步明确。

在当前的药品管理政策下，各国都还存在一些有条件批准的状况，例如罕见病用药、突发公共卫生事件用药等特殊用药的审批等。即使是常规审批，在满足基本上市条件后，也有根据药品已完成的研究状况附加审批条件，要求上市后继续完成特定研究工作的情况。例如美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration， FDA）仅在2011年就在审批的药品中附加了至少970项上市后要求（post-marketing requirements， PMR）与上市后承诺（post-marketing commitments， PMC）。这些监管部门要求继续完成的研究工作也是上市后研究的重要组成部分。

全生命周期研究是药物创新体系的显著特点，上市后是全生命周期中重要的一环。随着全生命周期研究理念日渐为人们所接受，上市后研究的重要性得到广泛共识。2019年新修订的《中华人民共和国药品管理法》专列一章“上市后管理”，也明确提出了全生命周期的理念。全生命周期研究的理念就是强调上市许可持有人（marketing authorization holder， MAH）对药品研发、注册、上市使用、退市整个过程负责，强调上市后的药品更要在不断的评价和研究中逐渐完善，进一步明确临床定位，明确最佳的适用人群、适应病证、用法用量等。因此，从全生命周期理念来看，上市后研究必不可少，是药品健康发展的必要支撑。

对于中药而言，上市后研究更加重要。传统上，饮片一直是中医临床用药的主流。通过对饮片的配伍应用，临床一般采用汤剂辨证施治；特殊情况下或长期用药的情况下采用丸、散、膏、丹等其他剂型。但是，这样的制剂还不是现代意义上的中成药，更未经过上市前的系统研究，本质上与汤剂的辨证施治是一样的，只是剂型不同。宋代的《太平惠民和剂局方》是我国第一部由官方主持编撰的成药标准，太平惠民和剂局是官办药事机构，由国家实行对医药购销的专卖，这才出现了与近现代中成药相似的制剂模式。即使太平惠民和剂局官办购销的中成药，也并没有意识到上市前要开展哪些研究，而是在作为中成药销售之后，在临床的应用中不断改进，不断探索合适的适应证、用药人群和用法用量。可以说，对于传统中成药而言，其研究基本上都是上市后研究，上市后研究是其起源、发展、转变乃至于流传至今的根本原因。

现代中成药需经过上市前的研究，确定基本的安全性和有效性，并能保证制剂的质量可控。然而，由于中医药辨证论治的体系特点，以及中成药历史遗留问题，中成药的临床定位宽泛，临床应用不够精准，影响了其疗效的发挥。因此，对于现代中成药而言，上市后研究更加重要。通过上市后的研究，基于人用经验，一步一步找到更加明确的临床定位，甚至通过上市后研究开发新的适应证，形成中成药的二次开发，是中成药全生命周期发展的重要特征之一。

中成药的上市后研究之所以重要，在于中医药学的整个理念体系都遵循了“从临床中来，到临床中去”的发展路径。中医药的体系是在临床中发现问题、在临床中解决问题、在临床中总结经验、在临床中凝练方法、在临床中验证疗效、在临床中升华理论，这一体系的发展从来都不曾离开过临床。而药品全生命周期，上市后研究是离临床最近、最依赖于临床的阶段。临床是中成药发展的根本动力，而临床上的使用经验，必然需要通过上市后研究总结出来，这样才能成为中成药进一步发展的动力。

中药上市后研究的思想可溯源到先秦。秉持朴素辩证思维的古人从中医药学肇基之日起就将药物的功效和毒性看成事物对立统一的两个方面。《周礼·天官》有“医师掌医之政令，聚毒药以供医事”的记载。“毒药”是所有治病中药的总称，而毒性即药物的效用。正如王冰注《素问》所云：“辟邪安正，惟毒乃能。以其能然，故通谓之毒药也。”可见，古人在应用药物的功效的同时，也充分意识到药物的毒性，这就蕴含了中药上市后再评价的思想。《神农本草经》将药物分为上、中、下三等，其主要依据就是毒性的大小，这应该算是最早的中药上市后再评价的实践了。《素问·五常政大论》曰：“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；无毒治病，十去其九；谷肉果菜，食养尽之，无使过之，伤其正也。”这是通过药物的疗程来控制药物毒性的措施。另外，中药配伍理论都立足于减毒增效，而减毒增效正是中成药上市后再评价的关注重点之一。

真正意义上的中成药上市后研究始于21世纪初。虽然我国早在1988年就在北京、上海等地的10个医疗单位设立了药品不良反应（adverse drug reaction， ADR）监测点，但其并不着眼于“中药”，也未体现中药的特点。2000年，国家药品监督管理局药品评价中心学者发表了题为《如何认识中药上市后的再评价》的文章，从中药的特点来认识中药上市后再评价的意义和必要性，并提出安全性再评价、有效性再评价、经济学再评价、中成药质量再评价、中西药联合应用再评价的内容框架，基本涵盖了中成药上市后再评价目前开展的实践。此文发表之后的2年并未有相关论文发表。2002年8月中国药学会药物流行病学专业委员会和湖北省药品监督管理局共同举办了全国药品不良反应监测工作讲习班暨中药上市后再评价专题学术研讨会，这提示中成药上市后再评价正在逐渐引起民众和学者的重视，并产生了实际的需求。2002年之后，有关中成药上市后评价的思考性论文渐次发表，讨论主要集中于中成药上市后评价的内容和方法等方面。到2004年，已有关于中药注射剂ADR和合理使用的分析性论文。2005年开始出现对中药ADR监测工作的反思，以及从再评价的角度对中药、天然药物、化学药物（简称化药）等的比较研究。

2009年9月，中成药上市后评价迎来一个大的发展，科技部在重大创新药里设置了“中药上市后再评价的关键技术”研究的重大课题，集全国近400家临床和研究机构，千余名科研人员和临床医生，搭建了中成药上市后评价的研究平台，开展了中成药上市后再评价实践活动。《中药上市后临床再评价关键技术》于2010年12月出版，这是第一部中成药上市后再评价的专著，该书详尽地讨论了中成药上市后再评价的概念、范围、沿革、原则、内容、方法等，完善了中成药上市后再评价的框架，并使之可操作化，对推动上市后再评价的开展起到了积极作用。2011年，中国中药杂志社组织了以“中药上市后再评价关键技术研究”为主题的专刊，专刊介绍了国外药物上市后再评价的进展，深入探讨了中药上市后再评价的范畴、方法、要点以及相关的政策法规，还发表了中成药上市后有效性、安全性再评价和药物警戒的一些初步实践。2012年，中国中药杂志社再次以“中药注射剂临床安全性监测与合理用药”为主题组织专刊，涉及中成药上市后再评价的政策法规、试验设计、数据处理及临床实践，并介绍了大量相关国际前沿技术和方法，是中成药上市后再评价最新成果的集中展现。同年，人民卫生出版社出版了《中药上市后临床再评价设计方法与实施》，从实践的角度出发，突出实用性和操作性，系统介绍了中成药上市后再评价的方案设计及实施操作。2013年，中国中药杂志社以“中药注射剂安全信号早期预警与安全性监测技术规范”为题组织专刊，从临床安全性监测技术规范、临床安全性监测方法学、预警方法与技术、真实世界的过敏反应与肝肾功能损害的探索、基于医院信息系统（hospital information system， HIS）的临床实效研究、文献分析与系统评价6个方面展开，临床层面在全国380家医院进行了30余万例次的对于12个中药注射剂的ADR监测，得出中药注射剂ADR发生率为0.6%～7%，严重的药品不良反应（serious adverse drug reaction， SADR）属罕见，按照有关国际医学组织的标准，临床应用基本安全，这是对中成药上市后再评价实践的一次集中检阅。同年，《中药注射剂临床安全性评价技术指南》由人民卫生出版社出版，全面介绍了中成药上市后再评价的开展，并附有真实案例。2014年出版的《中医药临床评价方法研究与实践》、2016年出版的《中医药大数据与真实世界》、2019年出版的《循证中医药安全性证据研究与实践》都是这一过程中标志性的成果。

一系列的论文和专著对于推广中成药上市后研究的理念、推动中成药上市后研究的实践起到了决定性的作用。2013年，世界中医药学会联合会中药上市后再评价专业委员会成立，这是中成药上市后再评价第一个专业学术组织。中药上市后再评价专业委员会召开了第一届中药上市后再评价国际大会，在吉林、江苏、山东、河南成立了区域工作组，颁布了中华中医药学会团标和技术规范—— 《中药上市后安全性医院集中监测技术规范》《中药注射剂临床合理使用技术规范》《中药上市后药物经济学评价技术规范》《中药上市后人群免疫毒理学评价检测方案及流程专家共识》和《中药群体药代动力学专家共识》。这些卓有成效的工作有力地推动和规范了中成药上市后再评价的开展。

2016年12月，美国国会通过了《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act），在《联邦食物、药品和化妆品法案》第5章中增加1条修正条款：“利用真实世界证据”。2017年8月美国FDA官员在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）上发表了标题为《真实世界证据——它是什么以及它能告诉我们什么？》（Real-World Evidence —What Is It and What Can It Tell Us？）的论文，阐释了真实世界证据的含义及其应用场景。由此，真实世界研究在全世界形成学术风潮。真实世界研究的理念与中医药学理念相通，早在2010年，真实世界研究的概念就由中医科学家引入中国。因此，中医药领域的真实世界研究开展较早，2016年就由人民卫生出版社出版了国内真实世界研究领域第一部学术专著《中医药大数据与真实世界》。由此，真实世界的研究模式在中成药上市后研究领域迅速扩展开来，大量的研究开展起来。2018年12月，世界中医药学会联合会真实世界研究专业委员会在杭州成立；2019年10月，中国中药协会真实世界研究专业委员会在北京成立。专业学术组织的建立，进一步推动了真实世界研究在中成药上市后研究中的应用。真实世界研究与中成药传统的发展路径完全吻合，尤其是中成药上市后研究，可以采用真实世界的研究模式，以母方案设计、模拟目标试验设计等创新研究类型评价中成药在复杂疾病和用药人群中的真实疗效和安全性。因此，真实世界研究必然会成为中成药上市后研究最重要的研究类型之一。

2019年10月出台的《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》提出，改革完善中药注册管理。加快构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系，优化基于古代经典名方、名老中医方、医疗机构制剂等具有人用经验的中药新药审评技术要求，加快中药新药审批。2020年4月，国家药品监督管理局组织起草的《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》提出，采用科学合理的审评证据体系。中药注册审评，应当采用中医药理论、人用经验和临床试验相结合的证据体系，综合评价中药的临床有效性、安全性。2020年9月、2020年12月，国家药品监督管理局发布《中药注册分类及申报资料要求》及《关于促进中药传承创新发展的实施意见》，再次强调了人用经验的重要性。相关文件明确基于古代经典名方、医疗机构制剂、名老中医方等具有人用经验的中药新药审评技术要求，加快中药新药审批；按古代经典名方目录管理的中药复方制剂新药研制，应进行药学及非临床安全性研究，其他来源于古代经典名方的中药复方制剂，根据处方来源和组成、临床人用经验及制备工艺情况等可适当减免药效学试验，中药改良型新药可根据人用经验对药物有效性的支持程度，适当减免药效学试验；根据药物组方、人用经验、制备工艺、用法用量、功能主治特点等，在临床试验期间或上市后，开展各阶段相应的非临床和临床安全性研究。人用经验的提出，不仅是中药新药注册制度的有益探索，对于中成药上市后研究也具有启发意义。一方面，许多中成药都来源于古代经典名方，具有数百至数千年的人用经验；另一方面中成药上市后研究本质上就是对人用经验的整理、总结、凝练和升华。可以想见，以人用经验为切入点的中成药上市后研究必将成为一个新的学术增长点。

中药上市后研究发展20余年，在理论和实践两方面都取得了重要成果，企业、医疗机构、监管部门、民众对药物全生命周期研究的理念逐渐接受。在此基础上，2019年颁布并实施的《中华人民共和国药品管理法》中专设“药品上市后管理”一章，明确要求药品上市许可持有人主动开展上市后研究，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证。这从法律层面确认了上市后研究的重要性，为上市后研究奠定了法律基础。

中成药上市后研究按照其研究的思路可分为以下四个阶段：第一阶段是单独的再评价研究，如Ⅳ期临床试验、临床应用疗效观察等，基本是观察在广泛人群中的疗效和安全性。第二阶段是朝向证据体的宏观评价，这一阶段申办者和研究者认识到上市前后研究的需求不同，重新认识了经典随机对照试验（randomized controlled trial， RCT）的作用，转向根据各自产品的不同需求，通过对各种级别的证据形成的证据链的研究。毫无疑问，这种思路更加符合上市后研究的特点，这是上市后研究思路的飞跃。第三阶段是以上市后评价为切入的系统研究，这一阶段的申办者和研究者认识到上市后研究与上市前研究的辩证关系，上市后研究发现的宏观问题，亦须通过类似上市前的研究来探究其机制，从应用到机制，再从机制推广到应用，形成良性循环，有助于对中成药应用问题的深入理解。第四阶段，以临床定位为核心的中成药上市后研究。虽然在各个阶段都有对临床定位的需求，但是到了第四阶段，基于前期的工作基础，就更明晰中成药需要临床定位，通过一系列临床、机制等研究，一步一步发现和确证中成药的适应证、适宜人群、用法用量、使用的疗程、患者的获益等，从而提升其临床价值。

二、研究现状

我国在上市后研究方面起步较晚，理念落后，尚未形成完整的方法技术体系，中成药的二次开发能力不足，这成为制约我国制药产业尤其是中成药产业创新能力的严重问题。因此亟须开展方法技术体系研究，为药物创新体系夯实基础。

不同的学者从不同的角度开展了中成药上市后临床研究技术体系的探索，为该领域的发展奠定了扎实的前期基础。对于中成药上市后临床研究技术体系的探索，主要集中于安全性研究技术体系、有效性研究技术体系、经济学研究技术体系、临床定位研究技术体系和临床价值评估技术体系五个方面。

（一）安全性研究

一般认为，药品的有效性已在上市前临床研究中得到充分确证，上市后的研究应集中于其在广泛用药人群、复杂疾病环境下的用药安全。欧盟为量化药品的安全隐患，基于评估药物的效益风险状况并支持监管决策而开展上市后安全性研究（post authorisation safety study， PASS），而形成一套成熟的体系及监管流程，成为国内学者研究借鉴的重要标的。受欧盟药物警戒体系的启发，国内学者从药品不良事件监测、风险信号识别、风险获益评估、不合理用药风险控制4个维度构建了药物警戒的方法技术体系。

药物的临床安全性评价与有效性评价从理念上有根本的不同。有效性评价针对人群中的大概率事件（绝大多数人的情况），因此要通过统计学发现规律；而安全性评价的研究对象则一定程度上是统计学绝大多数之外的个案，往往被归于偶然事件而被统计学所忽略。毫无疑问，确认个案的真实性并分析其与用药的内在因果关系，概率工具具有较大的局限性。事实上，这正是药物安全性研究的一大难点。因此，药品安全性研究的思路与有效性完全不同。对此，学者根据中成药的特点，构建了以前瞻性、多中心、大样本、登记注册式医院集中监测为核心，整合多个证据源的循证证据，包括临床安全性文献证据、自发呈报系统（spontaneous reporting system， SRS）风险信号、基于HIS的安全性证据，强调证据之间的相互印证和统一指向，从安全性的角度促进合理用药，构建了全方位的证据体系。研究实践中，基于RCT思想的评价方法在药物安全性研究中不太适宜，现有质量评级体系中，安全性研究的证据级别往往不高，但这并不意味着其临床意义小；同时，如果多个临床证据指向同一安全性事件，则该事件的真实性大大增加。因此，安全性评价需要从有效性评价的窠臼中走出来，从多源证据中找到线索的相互印证和统一指向，以此来发现药物的ADR。主动监测（active surveillance）是目前获得中成药ADR发生率的最有效方法；同时罕见和偶发的ADR，以及ADR的类型、表现、影响因素等也只有通过主动监测才能获得相对确定的证据。自发呈报系统是我国目前药物上市后安全性数据的主要来源，数据规模大、监测范围广、参与人员多，具有不可替代的优势。医院信息系统数据是真实临床的第一手记录，随着医疗信息化的发展，其科研价值与日俱增。文献是各种研究的荟萃，是获知相关研究的主要渠道，更是发现罕见或偶发ADR的重要线索。前瞻性的主动监测采用多中心、大样本、登记注册式医院集中监测的方式，以ADR发生率和ADR特征为主要目标；HIS数据从临床应用特征、疑似过敏反应、对肝肾功能影响展开分析；SRS数据通过数据挖掘发现风险预警信号；文献数据通过对ADR个案的分析发现线索。将上述研究整合起来，形成证据体系，分析其证据的指向，从而提高证据的确定性。

（二）有效性研究

有效性研究仍在药物流行病学和循证医学的体系框架内开展。

中成药上市前研究的目的十分明确，就是确证其效力；上市后则要进一步明确其在实际的临床应用中能取得什么样的效果。已确证效力的中成药，上市后在实际的临床应用中不一定能取得理想的效果。原因在于上市前后开展临床研究的场景截然不同。上市前临床研究一般采用RCT，有严格的纳入和排除标准，因此进入研究的受试者往往限定了年龄、合并疾病和用药情况等；但上市后实际的临床应用中，患者年龄可能不同，患者可能是儿童、老年人、孕妇、哺乳期妇女，或是合并了各种各样的基础性疾病，而且针对这些基础性疾病服用了各种各样的药物，甚至患者因肝、肾功能异常导致药物代谢出现障碍。这种情况下，为明确效力而开展的临床研究结论已无法外推到实际的用药环境，那么已确证效力的中成药在实际的临床应用中就不一定就能发挥理想的效果。因此，中成药上市后有效性研究的目的就是确证中成药在实际临床应用中的疗效，即效果。同时，由于临床用药情况复杂多变，对于效果的研究要求具有更高的外部真实性，保证一项针对效果的研究可近似推广到多种类似的医疗环境中。真实世界研究正好符合上述要求，因此成为中成药上市后有效性研究中最重要的研究理念。针对真实世界研究，国家药品监督管理局发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》，可参考执行。

上市后开展有效性研究，明确中成药的效果，一个重要的出发点是朝向政策准入或临床决策。对于国家而言，如何配置医疗资源，保证有限的医疗资源能够满足更可能多的民众的医疗卫生需求；对于医生和患者而言，如何选择合适的中成药，既能解决疾病的治疗问题，也能节省医疗费用支出；对于产业而言，如何满足医疗保险目录、国家基本药物目录等支付方的要求，提供合适的临床疗效证据。国家需求、临床需求、产业需求都要求中成药上市后有效性研究是以标准治疗或是行业公认的阳性药治疗为对照，以核心疗效指标为评价指标的临床研究。也就是说，考虑政策准入或临床决策，中成药上市后有效性研究应开展比较效益研究（comparative effectiveness research， CER）。

对于中成药上市后有效性证据的质量评价，仍然采用证据推荐分级的评价、制定与评估（Grading of Recommendations， Assessment， Development， and Evaluation， GRADE）体系来评价。评价证据的质量之外，还应评价证据的价值。因为有些临床证据质量很高，但其回答的临床问题则缺乏临床意义。临床问题往往遵循PICO（循证医学对临床问题进行格式化表达的原则和框架，为 participants， interventions， comparisons， outcomes的缩写）原则来描述，缺少临床意义的PICO体现在结局的评价指标未达成共识、对照组不能代表疾病治疗的现有水平、干预措施不能体现中成药的自身疗效等、疾病或人群不具代表性等。因此，在中成药上市后有效性证据质量评价的基础上，还需针对PICO所描述的临床问题评价其有效性证据的价值。

（三）药物经济学研究

中成药药物经济学是将经济学基本原理、方法和分析技术运用于中成药的治疗过程，并以药物流行病学的人群为主体，从全社会角度展开研究，以求最大限度地合理利用现有医药卫生资源的品质性效用综合性的应用。中成药药物经济学研究最主要的目的之一是促进合理用药、有效利用药品资源。同时，开展中成药药物经济学评价，比较新药和已上市同类药品的经济性，也为制药厂家战略性地确定新药的价格范围提供依据。

中成药的药物经济学评价应遵循药物经济学评价的基本要求，但在效果和成本的测量上要考虑中成药自身的特点。

中成药作用机制不同于西药，中成药是基于中医药理论而研发的成方制剂，治疗上反映了中医药的特点，即通过整体治疗和辨证论治，将治疗的焦点集中于调理和改善人体状态，调动人体自然内在潜力以防病抗病。因此中成药治疗“病的人”，通过治人而后治病。那么中成药的疗效首先应表现在人体健康状态的改善上，而后才表现为疾病的痊愈或好转。与直接针对疾病的治疗相比，人体健康状态改善，其收益不仅在于疾病的痊愈或好转，更在于持续而深远的健康获益，如并发症的减少、其他相兼疾病的好转、生活质量的提升，乃至于远期不得病或少得病等。因此，中成药的药物经济学研究应有足够的研究时限，能够充分考虑中成药的长期或远期疗效。同时，中成药的健康获益也不仅限于临床适应证，其对证治疗带来人体健康的改善，可能在多种疾病中产生作用。现有的经济学评价，一般都是以疾病的单一疗效为健康产出的主要评价标准，无法体现中医药的整体优势。

中西药的生产模式不同，中西医的诊疗模式不同，都导致中西药的成本不同。目前的药物经济学研究，很多只考虑直接成本中的药费。中成药原料主要来源于农业生产，产业链长、制药环节多，成本很多时候并不具有优势。但是，中成药的ADR一般都较轻、较少，医疗费用中用以处理ADR的成本就较低。另外，中成药诊疗方式简单，临床使用中要求必须完成的检测项目较少，这部分检验、化验以及影像学检测等带来的医疗成本就低。间接成本方面，中西药各有特点，需具体分析。从隐性成本来看，中成药的原料主要来源于农业生产，环境友好，是重要的生态资源，而西药则要考虑原料的工业化生产中造成的环境污染所带来的治理成本。

现有的研究也较为粗糙，存在诸多问题。有学者采用《中国药物经济学评价指南》《药物经济学审稿指南》（BMJ guidelines）等标准对已发表的中成药药物经济学评价进行了再评价，发现质量水平偏低，科学性、合理性均难以保证。中成药药物经济学存在的问题，一方面是因为中成药的药物经济学评价起步较晚，发展滞后，另一方面是因为缺少符合中成药特点的中成药药物经济学评价体系，中成药的药物经济学评价未能反映出中成药的优势和特点。

2022年，中华中医药学会发布了《中成药上市后经济学评价指南》，系统地探讨了中成药药物经济学评价中的研究问题，并从研究设计、成本测算、健康产出评价、评价方法、模型、不确定性以及预算影响分析等方面进行了较系统的论述。

（四）临床定位研究

临床定位是中成药上市后研究的核心问题。适宜的临床定位，是中成药有效性、安全性、经济性的最根本前提，是其临床价值发挥的最根本保障。因为中医药实践体系的特点以及不可避免的历史局限性，中成药临床定位宽泛的现象普遍存在。临床定位宽泛，一方面导致中成药同类药物众多，无法开展差异竞争；另一方面导致中成药疗效不突出，对临床决策的支撑不足；还有可能因此引入安全性风险，导致ADR增加。

适宜的临床定位来源于对产品自身特点和使用场景的全面、系统、科学、理性的分析与综合。针对中成药的临床定位，有学者提出“三维四阶”的临床定位构想。“三维”是指药品维度、疾病维度、患者维度，三个维度相互结合来考虑，药品维度与疾病维度的交汇主要体现在药品作用于疾病的分类、分型、分期、病情、病势及病理环节，要明确哪一个点更加有效；药品维度与患者维度的交汇主要体现在治疗的宜忌上，即关注适宜人群的特点，以及从患者角度考虑药品的用法用量等。“四阶”是指分析线索、定位假说、初步验证和临床验证四个环节，主要关注临床定位各项研究的时序性，先开展所需经费少、所需时间短的项目，再开展靡费甚巨、耗时甚久的研究。这样通过前期的研究逐步增加后续研究的确定性，从而尽可能降低研究失败所造成的损失。

（五）价值评估研究

挖掘中成药的药品价值是中成药上市后研究的最终目的。中成药的有效性、安全性、经济性、社会适应性评价都是针对中成药某一方面的研究，不能体现中成药满足国家需求、患者需求、临床需求和企业发展需求的能力。ADR多的中成药可能有特殊的疗效，能起到不可替代的治疗作用；有效性不突出的中成药也可能因为安全性好、经济性好而受到广大基层患者的欢迎。只有将这些方面都综合起来，通过对药品价值的评价才能更好地反映中成药满足各种需求的能力。

然而对于药品的价值的评价，对于不同的群体而言其所关注的重点是不同的。医院用药更多地看重药品的有效性和安全性，安全且有效的中成药就是最有价值的中成药；患者用药，除安全和有效外，不可避免地要考虑药品的价格，考虑自己的支付能力；国家基本用药的遴选，则除考虑安全、有效、经济之外，还要考虑中成药是否能保障供给，是否能保证最偏远地区患者可及等。富裕的患者对药品的价格可能不太敏感，但对于安全性和有效性非常关注；不富裕的患者可能更多考虑药品的性价比，为了价格可能愿意选择有效性、安全性次优的品种。因此，中成药药品价值与评价的视角相关，不同的视角应有不同的评价体系。

然而也要看到，药品价值不同的视角也有相同的内容。不论从什么角度来看，药品的有效性、安全性、经济性、社会适应性都是需要评价的，只是评价的结果在不同视角的决策中其权重不同。那么，药品价值评估逻辑上就可以分为两个部分：一部分是不同视角的共性内容，即维度、指标和方法；一部分是不同视角的不同内容，即不同维度、指标等在价值评估决策中的权重。对于前者而言，研究的重点是构建科学、客观的指标体系；对于后者而言，研究的重点是构建科学、透明、可重复的价值决策偏好评价工具。

针对中成药价值评估的指标体系，许多学者都进行了深入研究。有学者从药物研发临床评价方面对影响药物临床价值评估的主要因素及问题进行了梳理、总结和分析，认为应从药物适用的疾病特点、疾病的治疗现状、药物的研发目的和临床定位、药物的临床试验目的和主要疗效指标、影响药物临床价值或临床价值发挥的其他因素等方面进行评价；有学者探索构建了一套涵盖从研发立项、临床前、上市前及上市后全生命周期的中成药价值评估指标体系，认为中成药的价值要素体现在从新药研发到上市后应用的各阶段，主要包括药品的立题价值、临床前预设价值、上市前拟态价值和上市后真态价值，涉及有效性、安全性、经济性、适用性等多方面，不同阶段各有特点和重点；有学者从基本药物遴选的角度构建了中成药药品价值评估体系，包括安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性、可及性和中医药特色维度及相应的指标体系，采用多准则决策分析（multi-criteria decision analysis， MCDA）模型综合各维度证据，开展了60多个中成药的综合评价。

针对中成药价值决策偏好评价工具的研究刚刚开始，目前仍未产出广泛认可的方法技术及相关的工具。

三、体系构建的意义

方法技术体系是一个学术领域基本建立的标志，也是一个学术领域快速发展的基础。中成药上市后研究领域发展十余年，学者开展了大量的理论探索和学术实践，可谓硕果累累。但是，这种研究总体上来看是零散的。这种零散性导致围绕同一品种开展的上市后研究之间无法有效衔接，难以产生一个总体的、系统的观点。因此对于临床用药决策、对于政策决策、对于产业发展决策而言都是片面的。对于决策而言，一个充分考虑了各方面证据，并以逻辑整合起来的总体的、系统的观点更有意义。

比如某品种开展了一项随机对照试验，确证了其对某一临床定位的疗效。但是这一证据能否推广？用在真实的临床上是否还有作用？仍不得而知。所以，还需要开展真实世界研究，进一步确定其在广泛用药人群、复杂临床情况下的疗效。然而，广泛用药人群、复杂临床情况存在各种各样的状态，一个药品也不可能适用于所有的状态，那么找到其适用的应用场景就非常必要，这也是临床定位的重要部分。毫无疑问，药品临床定位在中成药上市后研究体系中具有举足轻重的地位，而如何开展临床定位的研究也是中成药上市后研究要重点攻克的关键技术。

假如品种的疗效以及其在真实临床中的疗效已经确定，结论也仍然是片面的。因为还要考虑其临床应用的安全性。而安全性的评价与有效性不同，一个中成药从未开展过安全性研究，那么其发现的安全性问题可能就会很少，但并不意味着它很安全。事实上，已经确定的安全性风险因为制定了有针对性的措施，可以受到有效控制，造成的危害并不大。相反，未知的风险因无法预先控制，才是真正会带来极大危害的风险。因此，中成药的安全性研究，就是不断地将未知风险转化为已知风险并采取有针对性的措施来控制已知风险的过程。那么评价一个中成药的安全性，应从其临床应用的时间、用药人数方面，从其开展的研究的完备性（如毒理学研究、被动监测、主动监测、文献研究、以临床为线索的机制研究等）以及在研究中发现的安全性问题等方面来评价。

一般而言，上市后研究应以安全性为主，因为关于效力的研究应在新药临床研究中开展，且只有确证其效力的中药才能通过注册审批成为中成药上市销售。但是由于历史原因，一部分中成药未开展严格的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，而是通过地标升国标等方式得以在全国范围内销售，其有效性尤其是效力未得到确证，这种情况下即使其安全性证据十分充分，也会被质疑为“安全无效药”而受到广泛质疑。这是中成药目前所存在的现实情况，对于这类中成药，上市后研究的首要任务就是明确其有效性，然后在有效的基础上再评价其安全性。

有效性和安全性的独立研究也并不是临床决策的直接证据，要通过特定的方法权衡患者的受益和风险。明确了受益和风险，还要考虑成本，开展经济学研究，明确中成药的经济性。基于受益、风险和成本的经济性结论是临床决策的最重要依据，但对于政策决策而言仍有不足。对于政策决策，还要考虑中成药的社会适应性，比如可及性、可负担性等。

有效性、安全性、获益-风险评估、经济性、社会适应性等评价最终都指向了中成药的价值评估。中成药的价值按其性质可分为内部价值和外部价值。内部价值是中成药的治疗价值，是其作为药物最本质、最核心的属性。内部价值体现在中成药的有效性和安全性，以及基于有效性和安全性的获益-风险评估上。外部价值是中成药的应用价值，是在内部价值的基础上，体现中成药独特性、适宜性、可获得性、可负担性等临床应用可行程度和易用程度方面的价值。中成药的药物经济学评价是内部价值和外部价值的交叉，其获益来自于对于有效性评价，属于内部价值，其成本则来自药品的价格水平、临床应用的场景等，也来自于不良反应的处理等。中成药的内部价值和外部价值综合起来形成其临床价值。

临床价值评估有其价值导向，如果某类中成药的目标人群对价格不敏感，那么有效性和安全性可能就是最重要的评价维度；如果某类中成药的目标人群地处偏远，那么可及性也是其重要的评价维度。对于基本药物而言，“防治必需、安全有效、价格合理、使用方便、中西药并重、基本保障、临床首选和基层配备”是其价值导向；对于医疗保险（简称医保）而言，“临床必需、安全有效、价格合理、使用方便、保证供应”是其价值导向。因此，对于中成药的评价，不同的应用场景其评价的内容是不同的。

中成药上市后研究大量应用了临床流行病学和循证医学的理念和方法，但是要作为一个新兴的领域，其也必须要有自己的学术内涵，而不仅仅是依附于临床流行病学和循证医学学科之下；中成药上市后研究不仅仅是产生证据和应用证据，其重要性体现在其有一个自身的逻辑体系，那就是：证据之间是有关联的，存在着相互依存、相互制约、互为根据的逻辑关系，而这些逻辑关系会因应用场景的不同而不同。零散的证据并不能解决临床用药决策、政策决策和产业发展决策的需要，决策应建立在这个由逻辑贯穿起来的证据体系之上。

那么这个体系是什么？这个体系有哪些组织部分？这个体系中各部分的逻辑关系是什么？这个体系如何随应用场景的不同而调整？解决了这些问题，才真正解决了中成药上市后研究的核心问题，才称得上是中成药上市后研究这一学术领域基本建立，才能为这一学术领域的长远发展奠定坚实的基础。

毫无疑问，这需要建立一个较完整的方法技术体系。中成药上市后研究已经走到了这个节点，技术酝酿已经成熟，实践支撑也较好，已经具备了形成方法技术体系的条件。构建符合中成药特点的上市后研究方法技术体系已势在必行。