第二节　体系构建的考虑要点

中成药上市后研究并非一个完全纯粹的科学研究，而是建立在对法规法律、市场销售、行业和企业发展、产品前景规划等一系列需求的理解和遵循之上的科学研究。因此，方法技术体系的构建要考虑方方面面的因素，这些因素之间存在着复杂的相互依存、相互影响的关系，很难全面理清。现仅从几个重要的维度加以粗略地讨论。

一、中成药的特点

中成药上市后研究方法技术体系毫无疑问要体现中成药的特点。只有在这个方法技术体系能够充分体现中成药的特点的情况下，才有可能通过这个体系，科学地评价中成药的有效性、安全性、经济性和社会适应性，才有可能充分挖掘中成药的优势和特点，明确其药品价值，从而将其应用于最佳的场景，使其发挥最大的健康促进作用。

那么，这个体系应该体现中成药的哪些特点呢？

中医药历史悠久，至少两千年前即已形成理、法、方、药健全的学科体系，并在中华民族千年历程中一直起着重要的医疗保健作用，到目前仍然是中国医疗体系中重要的组成部分。面对这样一门古老而又充满生机的医学体系，我们必然要心怀敬畏；面对中医药理论指导下的中成药，我们也要竭力理解其制剂特点、应用特点和起效特点。从中医药理论本身来理解中成药，中成药的治疗更多的是针对“病的人”。中医药强调证候，针对证候的治疗就是将着眼点聚焦在人体对疾病的反应性上来。中医药认为疾病发病是邪正交争的产物，邪气致病，正气奋起抗争，邪正交争，就出现了各种疾病的表现。评价这种疾病的表现，就能明确邪气、正气的相对关系。中医药治病，很多情况下都是通过调整人体的气血津液，调动人体的抗病潜能，使正胜邪退，从而疾病痊愈。因此，中成药治病往往并非针对病因的治疗，而是针对病机的治疗；中成药起效，最先是体现在人体功能的恢复，而后才是疾病的向愈。这就使得中成药的疗效表现出不同于西药的特点。一是中成药的疗效并不完全表现在对于一种疾病的治疗上。有些患者从西医学角度来看身患多病，一种西药往往只能治疗一种疾病；但在中医来看，这些疾病具有共同的病机，解决了这个病机，人体的自愈潜力就恢复了，多种疾病而非仅仅一种疾病可能都会有不同程度的好转。二是中成药的疗效也并不一定完全表现在对疾病的治疗上，而更可能体现在对健康的促进上。对于某些重大的、难治的疾病，比如恶性肿瘤，中医药不一定能治愈疾病，但可改善患者身体状况，缓解痛苦，提高生活质量；或者实现带瘤生存，延长患者生存期。三是中成药因其通过调动人体抗病能力治疗疾病的起效机制，有些疾病（如感染性疾病）可获速效，有时候疗效则不一定立竿见影，但会产生非常有价值的远期疗效。比如对脑卒中的治疗，因对身体的整体调节，可能会对脑卒中的复发起到强有力的遏制作用。因此，对于中成药的疗效研究，除一般的疾病指标之外，还应考虑其对合并疾病、并发症、健康状况的影响，也要考虑其远期疗效，甚至考虑其对于新发疾病的影响。

中成药是农业文明的产物，目前只有极少部分中成药提取物可通过化学方法合成，而绝大部分中成药仍表现为通过天然药物制剂而成。同时，由于单一的天然药物难以满足临床治疗的要求，中成药往往采取多种天然药物配伍形成复方的方式来治病。天然药物、复方制剂的特点导致中成药产业链极长，从土壤、种子、栽培养殖、采收、炮制、制剂到临床应用经历了众多环节，质量控制的要求非常高。同时，因原料药为农产品，会受到产地、气候等影响，因此中成药的质量稳定性对制药工程技术的要求更高。毫无疑问，这种复杂性对于中成药的社会适应性会产生巨大的影响。而另一方面，中药材的道地产区常常在偏远地区，中药材作为一种经济作物，对于增加贫困地区群众收入也具有积极意义，这些隐性的获益，在对中成药开展价值评估时也应纳入考虑。另外，中医药是硕果仅存的中国古代科学之一，承载着中国文化的精髓，是打开中华文明宝库的一把钥匙，因此作为中医药理论指导下的、中医药重要治疗手段的中成药，其现实意义不仅仅表现在医疗保健方面，还表现在文化传承上。

因此，中成药上市后研究方法技术体系首先要考虑中成药的特点，要能体现中医药的理论特点、实践特点，必要时还要超越医疗体系本身，体现其社会经济特点和文化特点。

二、需求和价值导向

从宏观规划的角度来看，任何研究都是为满足特定的需求而开展的。因此，首先明确上市后研究所要满足的需求十分重要。从研究具体实施的角度来看，中成药的安全性、有效性、经济性、社会适应性等，所有的研究都是从不同的维度来明确中成药的临床价值，而临床价值评估本身，则是对这些价值维度的综合评价。需求和价值，是中成药上市后研究的两个重要导向。中成药上市后研究方法技术体系必须全面贯彻需求导向和价值导向的原则。

（一）需求导向

中成药上市后研究要满足的需求取决于研究证据拟应用的场景，不同的应用场景对中成药上市后研究的要求是不同的，这些不同体现在科学性、伦理性、法规性等各个方面。在构建中成药上市后研究方法技术体系时，需要充分考虑这些要求，且将其纳入总体框架或是以分类研究的形式加以论述。

以需求为导向，中成药上市后研究大体可分为以下几类：

1.满足监管需求

以满足监管要求为应用场景的中成药上市后研究本质上是注册研究的继续，旨在对提前上市药品非完全性批准的进一步补充和对完全批准的药品上市后监管要求的进一步说明。即，一是部分符合附条件批准的中成药，须按要求在上市后一定时间内完成Ⅲ期确证性临床试验，以证实产品的安全性和有效性。其次是新药上市后，需按法规要求在3～5年不等的监测期内完成Ⅳ期临床试验，以放大样本进一步证实药品的安全性和有效性。满足监管要求的上市后研究，最重要的是符合监管相关的各种法律法规，因此应将《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》《药品再评价管理办法（草案）》等法规以及《中药新药临床研究一般原则》《药品上市后临床试验指导原则（草案）》和相关中药新药临床研究技术指导原则等的特殊要求纳入方法技术体系。

2.满足注册需求

以满足注册需求为应用场景的中成药上市后研究本质是用于支持相关注册申请事项的临床研究，例如已上市中成药增加功能主治或适应证，已上市中成药变更用法用量、变更适用人群，以及国家药品标准处方中的药材替代和工艺变更等。这类研究主要是用于支持药品相关注册申请事项，而这些注册申请事项往往需要通过临床研究以证实其安全性和有效性，其临床研究如何开展有非常详细而具体的技术要求。因此应将《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》等法规规定以及《中药新药临床研究一般原则》《已上市中药变更研究技术指导原则》和相关中药新药临床研究技术指导原则等的特殊要求体现在方法技术体系之中。

3.满足准入需求

以满足准入需求为应用场景的中成药上市后研究，研究开展的核心是根据准入目标的要求，充分挖掘中成药的某方面优势。例如，目标是进入《国家基本药物目录》，就要充分理解基本药物“防治必需、安全有效、价格合理、使用方便、中西药并重、基本保障、临床首选和基层配备”的要求，那么在上市后研究中不仅仅要突出中成药的有效性、安全性、经济性，还要考虑其可及性和适宜性，对于有效性的研究来说，重点在于对其防治“必需”的体现，《药品临床综合评价管理指南》（2021年版试行）将其概括为“临床创新性”。毫无疑问，以国家基本药物目录准入为应用场景的中成药上市后研究，一定要从有效性、安全性、经济性、可及性、适宜性、创新性等维度分别开展研究。同样，医保准入、中药保护品种目录的准入等都要满足各个目录的要求，体现在方法技术体系上，就需要将其共性的和个性的要求以适宜的方式体现出来。

4.满足学术发展的需求

研究者或学术机构发起的临床研究一般不是以药品注册、监管或准入为目的的临床研究，而是基于单纯的学术兴趣，其研究经费通常也并非由商业渠道资助而是通过政府相关课题立项资助去开展研究。这类临床研究虽不用于支持药品注册申请，但对于规范临床治疗和合理用药以及发现药品新的临床价值等是很有意义的。此类研究多为自由探索性研究，灵活性较大，有助于指导临床合理用药和发现中药新的临床应用价值。单纯满足学术发展需求的中成药上市后研究，是方法技术体系需要考虑的基础性内容，要能充分体现方法技术体系的科学性；在科学性的基础上，再考虑监管需求、注册需求、准入需求等。

（二）价值导向

中成药无论是满足何种需求，其核心都是要明确其临床价值；而明确临床价值，需要从有效性、安全性、经济性、社会适应性等各个维度评价中成药。明确临床价值是中成药上市后评价的终极目的，因此开展任何研究都要以价值为导向。

中成药上市后有效性研究目的是进一步明确中成药上市后在广泛用药人群、复杂医疗环境中应用的效果。有效性研究肯定要设置合适的对照。上市后有效性研究，一般不再以安慰剂为对照，而应该以现实临床治疗中常用的标准治疗为对照，这种对照，或是权威指南的推荐用药，或是医保目录、国家基本药物目录中的阳性药。如果为突出本药疗效而采用一个非共识疗效的药物，或是选取共识药物的非共识适应证，这样的做法或可获得高级别循证证据，但无法体现中成药的临床价值。同样，在结局指标的选取上，以价值为导向，要求选择真实能反映疾病病情变化、具有临床意义的指标；在干预措施的设置上，要能体现目标药物的治疗作用，尽量避免联合用药，以免将中成药临床价值定位于辅助用药。

中成药上市后的安全性研究也要以价值为导向。所谓“是药三分毒”，不良反应是药物的固有属性，没有不存在用药风险的中成药。因此，开展研究逐步发现中成药的不良反应十分必要。然而，与有效性研究相反，一个中成药的安全性研究开展越多，其不良反应发现的也越多。但是，我们不能因为中成药发现的不良反应多就评价其风险大。中成药安全性研究的过程，其实是将未知风险转化为已知风险的过程。真正对临床用药产生威胁的是未知风险，因此研究开展得越多，风险发现得越多，临床用药越安全，中成药的临床价值越大。因此，中成药上市后安全性研究也要以临床价值为导向，那么评价药品的安全性时应结合其所开展的安全性研究。

中成药上市后的药物经济学研究也应以价值为导向。药物经济学研究强调分析的角度，是全社会角度、医疗卫生部门角度、医疗保险机构角度，还是患者角度？不同的角度，强调了中成药对于不同主体的价值。因此，与有效性研究相似，经济学研究除了要考虑研究的质量外，更应该考虑经济学研究设计所体现出来的价值，杜绝通过选取较少临床价值、较高价格水平的对照来凸显中成药药物经济性的做法。

中成药上市后的社会适应性评价也需贯彻价值导向的原则。中成药的临床价值首先表现在能满足未被其他药物满足的临床需求上，然后就是患者买得到、买得起、用得方便。可见社会适应性归根到底也是要全面贯彻价值导向的原则。

中成药有自身的特色，如天然药物、复方制剂、辨证论治等，这些特色也要基于价值导向的原则来评价。